転移性または手術で切除できない固形腫瘍または黒色腫患者の治療におけるカボザンチニブ-S-リンゴ酸およびベムラフェニブ

包含基準:

• 試験の用量漸増部分に参加した患者は、組織学的に確認された固形腫瘍の悪性腫瘍を有し、転移性または切除不能であり、V600 で v-raf マウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ (BRAF) に変異を有することが分子的に確認されている必要があります。
• -研究の用量拡大部分に参加した患者は、組織学的および分子的に確認された悪性黒色腫を持っている必要があります 転移性または切除不能であり、V600でBRAFに変異があることが判明した
• 研究の用量漸増部分の患者は、以前の治療を受けていないか、いくつかの治療を受けていた可能性があります
• -用量拡大部分の患者は、任意の数の以前の治療を受けている可能性がありますが、以前の治療として選択的BRAF阻害剤（ベムラフェニブ、トラメチニブ、Rafキナーゼ阻害剤LGX818 [LGX818]を含むが必ずしもこれらに限定されない）で治療されている必要があります。 -発生している調査員によって解釈されるように、少なくとも4か月間安定した疾患または疾患の進行を記録していた; BRAF 阻害剤による治療には、進行の判定に必要な最低期間はありません。選択的BRAF阻害剤の進行の記録は、この研究への登録の1か月以上前に行われなかった可能性があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 × 正常値の上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3.0 × 施設の正常上限
• クレアチニン =< 1.5 × ULN またはクレアチニンクリアランス >= 60 mL/分/1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血清アルブミン >= 2.5 g/dL
• -リパーゼ<2.0×ULNおよび膵炎の放射線学的または臨床的証拠なし
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) =< 1
• 血清リンカルシウム >= 正常値の下限 (LLN)
• 血清マグネシウム >= LLN
• 血清カリウム >= LLN
• 出産の可能性のある女性は、スクリーニングで妊娠検査が陰性でなければなりません。出産の可能性のある女性には、初経を経験し、外科的不妊手術（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）が成功していない女性、または閉経後ではない女性が含まれます。閉経後は、無月経 >= 連続 12 か月と定義されます。注: 無月経が 12 か月以上続く女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、卵巣抑制、またはその他の可逆的な理由による可能性がある場合、出産の可能性があると見なされます。
• 出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびXL184投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 -生殖能力のあるすべての被験者は、研究期間中および研究薬の最後の投与後4か月間、バリア法と2番目の避妊法の両方を使用することに同意する必要があります。
• -研究の最大耐量（MTD）用量拡大部分に登録される患者は、研究治療の投与前に進行性の測定可能な疾患（中枢神経系[CNS]のみに基づく疾患を除く）を持っている必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -XL184（カボザンチニブ）または他の間葉上皮移行（MET）指向療法による以前の治療

• 被験者は放射線療法を受けています：

  • -研究治療の最初の投与前3か月以内に胸腔、腹部、または骨盤に、または進行中の合併症がある、または以前の放射線療法からの完全な回復と治癒がない
  • -研究治療の初回投与前14日以内の骨転移まで
• -被験者は、研究治療の最初の投与から6週間以内に放射性核種治療を受けました
• -被験者は、ベースラインまたは有害事象の共通用語基準（CTCAE）=<グレード1まで回復していません 脱毛症、発疹、およびその他の非臨床的に重要な有害事象（AE）を除くすべての以前の治療による毒性から
• 被験者は不安定な脳転移または硬膜外疾患を患っています。 -全脳放射線または放射線手術で治療されている脳転移のある被験者、または以前に放射線または手術で治療された硬膜外疾患のある被験者治療後無症候性であり、研究治療を開始する前に2週間ステロイド治療を必要としない被験者は適格です（BRAF阻害剤は継続する必要があります可能であればこの期間を通して); -脳転移の脳神経外科的切除または脳生検は、研究治療を開始する少なくとも3か月前に完了した場合に許可されます;適格性を確認するには、既知の脳転移のある被験者の造影コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）スキャンによるベースライン脳画像が必要です。抗けいれん薬の使用は、バルプロ酸、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、チアガビン、ゾニサミドを含むがこれらに限定されない非酵素誘導性抗てんかん薬（NEIAED）である場合にのみ許可されます
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト>= 1.3 x 試験治療の最初の投与前の7日以内の実験室ULN
• 被験者は、ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子（Xa）阻害剤、または抗血小板剤（例えば、クロピドグレル）などの抗凝固剤による治療用量での併用治療を必要とします。低用量アスピリン (=< 81 mg/日)、低用量ワルファリン (=< 1 mg/日)、および予防的低分子量ヘパリン (LMWH) が許可されている

• -被験者は、強力なシトクロムP450ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）誘導物質（例：デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、およびセントジョンズワート）の慢性的な併用治療を必要とします。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品;シトクロム P450 (CYP450) ファミリー 1、サブファミリー A、ポリペプチド 2 (1A2)、3A4 およびファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 9 (2C9) によって主に代謝される併用薬、ならびに CYP3A4 を強力に阻害または誘導する併用薬ベムラフェニブには注意して使用してください。以下にリストされている薬物のカテゴリーを使用する場合は、薬物曝露と毒性の潜在的な変化について注意して監視する必要があります

  • 非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（イブプロフェン、ジクロフェナク、メロキシカムなど）
  • 経口血糖降下薬（トルブタミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリドなど）
  • 降圧薬（ロサルタン、イルベサルタン、トルセミドなど）
  • 抗けいれん薬（フェニトインなど）
  • 抗凝固薬（ワルファリンなど）

  • 脂質低下薬（スタチンなど）

    • ベムラフェニブを修正QT間隔（QTc）延長または心不整脈を引き起こす薬物と併用投与する場合、および患者に心臓の不整脈の素因となる可能性のある既存の心疾患または心電図（ECG）異常がある場合は注意が必要です。
    • 治験責任医師は、QT 間隔の延長に影響を与える可能性のある薬やサプリメントを服用している患者を注意深く監視する必要があります。そのような薬剤には、テルフェナジン、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、ソタロール、プロブコール、ベプリジル、ハロペリドール、リスペリドン、インダパミド、および不整脈の可能性がある他の薬物が含まれますが、これらに限定されません

• 被験者は以下のいずれかを経験しています:

  • -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
  • -研究治療の最初の投与前の3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 mL）以上の赤血球の喀血
  • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
• -被験者には、キャビテーション肺病変のX線写真の証拠があります
• -被験者は、主要な血管に接触、浸潤、または包囲している腫瘍を持っています
• -被験者は、胃腸（GI）管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  • 以下を含む心血管障害：

    • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
    • -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧（BP）> 140 mmHg 収縮期、または > 90 mmHg 拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療
    • -先天性QT延長症候群の病歴または不整脈の可能性がある薬物による積極的な治療

    • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

      • 不安定狭心症
      • 臨床的に重大な不整脈
      • 脳卒中 (一過性脳虚血発作 [TIA] またはその他の虚血性イベントを含む)
      • 心筋梗塞
      • -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓イベント（注：静脈フィルターのある被験者[例： 大静脈フィルター] は、この研究の対象外)

  • 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

    • -研究治療の最初の投与前28日以内の次のいずれか

      • 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
      • 活動性消化性潰瘍疾患
      • 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
      • 吸収不良症候群

    • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

      • 腹部瘻
      • 消化管穿孔
      • 腸閉塞または胃出口閉塞
      • 腹腔内膿瘍;注: 膿瘍が試験治療の初回投与の 6 か月以上前に発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります。
  • -経皮的内視鏡的胃瘻造設術（PEG）を含む、瘻形成のリスクが高いその他の障害 研究療法の初回投与前の3か月以内のチューブ留置

  • 以下のようなその他の臨床的に重要な障害：

    • -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする活動性感染症
    • -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折
    • 臓器移植の歴史
    • -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害
    • 以下の主要な手術歴：
    • -カボザンチニブの初回投与から3か月以内の大手術（創傷治癒の合併症がなかった場合）またはカボザンチニブの初回投与から6か月以内（創傷合併症があった場合）
    • -カボザンチニブの初回投与から1か月以内の軽度の手術 創傷治癒の合併症がない場合、またはカボザンチニブの初回投与から3か月以内の場合 創傷合併症があった場合
  • さらに、手術からの時間に関係なく、カボザンチニブの初回投与の少なくとも 28 日前に、以前の手術による完全な創傷治癒を確認する必要があります。
• -被験者は錠剤を飲み込むことができません
• -被験者は、無作為化前の28日以内にフリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒で計算された修正QT間隔を持っています
• -被験者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力する
• -疾患固有の研究の場合：被験者は、全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内に証拠を持っていました
• -XL184またはベムラフェニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がこの研究で治療を受けている場合、母乳育児を中止する必要があります
• -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です