Cabozantinib-S-malát a vemurafenib při léčbě pacientů se solidními nádory nebo melanomy, které jsou metastázující nebo které nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti zařazení do části studie s eskalací dávky musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního nádoru, která je metastatická nebo neresekovatelná a molekulárně potvrzená, že mají mutaci v homologu virového onkogenu v-raf myšího sarkomu (BRAF) na V600
• Pacienti zařazení do části studie s expanzí dávky musí mít histologicky a molekulárně potvrzený maligní melanom, který je metastatický nebo neresekovatelný a je u něj zjištěna mutace v BRAF na V600
• Pacienti v části studie s eskalací dávky nemuseli mít žádnou nebo libovolný počet předchozích terapií
• Pacienti v části s expanzí dávky mohou mít jakýkoli počet předchozích terapií, ale museli být léčeni selektivním inhibitorem BRAF (včetně, ale bez omezení, vemurafenibu, trametinibu, inhibitoru kinázy Raf LGX818 [LGX818]) jako předchozí linie terapie a měli zdokumentované stabilní onemocnění po dobu alespoň 4 měsíců nebo progresi onemocnění, jak bylo interpretováno přibývajícím zkoušejícím; před stanovením progrese není vyžadována žádná minimální doba léčby inhibitorem BRAF; dokumentace progrese na selektivním inhibitoru BRAF nemusela proběhnout více než 1 měsíc před zařazením do této studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 × horní hranice normy (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 × institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 × ULN NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• Lipáza < 2,0 × ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Sérový fosfor vápník >= dolní hranice normálu (LLN)
• Sérový hořčík >= LLN
• Sérový draslík >= LLN
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; poznámka: ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti na studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání XL184; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Pacienti, kteří mají být zařazeni do části studie s rozšířením maximální tolerované dávky (MTD), musí mít progresivní měřitelné onemocnění (s výjimkou onemocnění založeného pouze na centrálním nervovém systému [CNS]) před podáním studijní léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba XL184 (cabozantinib) nebo jiná terapie zaměřená na mezenchymální epiteliální přechod (MET)

• Subjekt podstoupil radiační terapii:

  • Do hrudní dutiny, břicha nebo pánve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, nebo má pokračující komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení z předchozí radiační terapie
  • Do kostních metastáz během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie, vyrážky a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Subjekt má nestabilní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění; vhodní jsou jedinci s mozkovými metastázami, kteří jsou léčeni ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo jedinci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou po léčbě asymptomatičtí a nepotřebují léčbu steroidy po dobu 2 týdnů před zahájením léčby ve studii (inhibitor BRAF by měl pokračovat pokud je to možné během tohoto období); neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku je povolena, pokud je dokončena alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby; K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí kontrastní počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) u subjektů se známými metastázami v mozku; použití antikonvulzivních léků je povoleno pouze v případě, že se jedná o neenzymy indukující antiepileptika (NEIAED), včetně, ale bez omezení na ně, valproátu, benzodiazepinů, gabapentinu, lamotriginu, levetiracetamu, tiagabinu a zonisamidu
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, inhibitory trombinu nebo faktoru xabans (Xa) nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel); jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)

• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná); v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo rostlinný produkt; souběžné léky, které jsou primárně metabolizovány cytochromem P450 (CYP450) ) rodiny 1, podrodiny A, polypeptidu 2 (1A2), 3A4 a rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 9 (2C9), stejně jako ty, které silně inhibují nebo indukují CYP3A4, by měly používat s vemurafenibem opatrně; kategorie léků uvedené níže, pokud jsou používány, by měly být pečlivě sledovány kvůli potenciálním změnám expozice a toxicity léku

  • Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (např. ibuprofen, diklofenak, meloxikam)
  • Perorální hypoglykemická činidla (např. tolbutamid, glipizid, glyburid, glimepirid)
  • Antihypertenziva (např. losartan, irbesartan, torsemid)
  • Antikonvulziva (např. fenytoin)
  • Antikoagulancia (například warfarin)

  • Léky snižující hladinu lipidů (např. statiny)

    • Opatrnosti je třeba při současném podávání vemurafenibu s léky, které způsobují prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) nebo srdeční arytmii, a pokud mají pacienti již existující srdeční onemocnění nebo abnormality elektrokardiogramu (EKG), které je mohou predisponovat k srdeční dysrytmii
    • Zkoušející by měli pečlivě sledovat pacienty, kteří užívají léky a/nebo doplňky, které mohou ovlivnit prodloužení QT intervalu; taková činidla zahrnují, ale nejsou omezena na terfenadin, chinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid a další léky s dysrytmickým potenciálem

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo ji obklopuje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo aktivní léčba léky s dysrytmickým potenciálem

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

      • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
      • Aktivní peptický vřed
      • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
      • Malabsorpční syndrom

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Břišní píštěl
      • Gastrointestinální perforace
      • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
      • intraabdominální absces; Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

  • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
    • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
    • Historie transplantace orgánů
    • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
    • Historie velkých chirurgických zákroků takto:
    • Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
    • Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
  • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Pro studie specifické pro onemocnění: subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako XL184 nebo vemurafenib
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí