Cabozantinib-S-Malate et Vemurafenib dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides ou de mélanomes métastatiques ou qui ne peuvent pas être enlevés par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients inclus dans la partie d'escalade de dose de l'essai doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et moléculairement confirmée pour héberger une mutation dans l'homologue de l'oncogène viral du sarcome murin v-raf (BRAF) à V600
• Les patients inclus dans la partie expansion de la dose de l'étude doivent avoir un mélanome malin histologiquement et moléculairement confirmé, métastatique ou non résécable et porteur d'une mutation de BRAF à V600
• Les patients de la partie d'escalade de dose de l'étude peuvent n'avoir reçu aucun ou plusieurs traitements antérieurs
• Les patients dans la partie d'extension de dose peuvent avoir un certain nombre de traitements antérieurs, mais doivent avoir été traités avec un inhibiteur sélectif de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, le vémurafénib, le trametinib, l'inhibiteur de Raf kinase LGX818 [LGX818]) comme ligne de traitement antérieure, et avait documenté une maladie stable pendant au moins 4 mois ou une progression de la maladie, telle qu'interprétée par l'investigateur en devenir ; il n'y a pas de période minimale de traitement avec un inhibiteur de BRAF requise avant la détermination de la progression ; la documentation de la progression sur un inhibiteur sélectif de BRAF ne peut pas avoir eu lieu plus d'un mois avant l'inscription à cette étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 × LSN OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Lipase < 2,0 × LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1
• Phosphore calcique sérique >= limite inférieure de la normale (LLN)
• Magnésium sérique >= LLN
• Potassium sérique >= LIN
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage ; les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées ; la post-ménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs ; remarque : les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de XL184 ; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude
• Les patients à recruter dans la partie d'expansion de la dose maximale tolérée (DMT) de l'étude doivent avoir une maladie progressive mesurable (à l'exclusion de la maladie basée uniquement sur le système nerveux central [SNC]) avant l'administration du traitement à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par XL184 (cabozantinib) ou un autre traitement dirigé contre la transition mésenchymateuse-épithéliale (MET)

• Le sujet a reçu une radiothérapie :

  • À la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou a des complications en cours, ou est sans récupération complète et guérison de la radiothérapie antérieure
  • Aux métastases osseuses dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie, des éruptions cutanées et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Le sujet a des métastases cérébrales instables ou une maladie péridurale ; les sujets présentant des métastases cérébrales qui sont traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les sujets atteints d'une maladie épidurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques après le traitement et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles (l'inhibiteur de BRAF doit être poursuivi pendant cette période si possible); la résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude ; une imagerie cérébrale de base avec tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré pour les sujets présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité ; l'utilisation de médicaments anticonvulsivants n'est autorisée que s'il s'agit d'agents antiépileptiques inducteurs non enzymatiques (NEIAED), y compris, mais sans s'y limiter, le valproate, les benzodiazépines, la gabapentine, la lamotrigine, le lévétiracétam, la tiagabine et le zonisamide
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur xabans (Xa), ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel); l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées

• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis ); dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes; les médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450) ) famille 1, sous-famille A, polypeptide 2 (1A2), 3A4 et famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (2C9) ainsi que ceux qui inhibent ou induisent fortement le CYP3A4 doivent être utilisé avec prudence avec le vémurafénib ; les catégories de médicaments énumérées ci-dessous, si elles sont utilisées, doivent être surveillées avec prudence pour détecter les altérations potentielles de l'exposition aux médicaments et de la toxicité

  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par exemple, ibuprofène, diclofénac, méloxicam)
  • Agents hypoglycémiants oraux (p. ex., tolbutamide, glipizide, glyburide, glimépiride)
  • Antihypertenseurs (p. ex., losartan, irbésartan, torsémide)
  • Anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne)
  • Anticoagulants (p. ex., warfarine)

  • Médicaments hypolipémiants (par exemple, statines)

    • Des précautions doivent être prises lorsque le vémurafénib est co-administré avec des médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou une arythmie cardiaque, et lorsque les patients ont une maladie cardiaque préexistante ou une anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) qui peut les prédisposer à une dysrythmie cardiaque.
    • Les investigateurs doivent surveiller de près les patients qui prennent des médicaments et/ou des suppléments susceptibles d'affecter l'allongement de l'intervalle QT ; ces agents comprennent, mais sans s'y limiter, la terfénadine, la quinidine, le procaïnamide, le disopyramide, le sotalol, le probucol, le bépridil, l'halopéridol, la rispéridone, l'indapamide et d'autres médicaments à potentiel dysrythmique

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à thé (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Antécédents de syndrome du QT long congénital ou traitement actif avec des médicaments à potentiel dysrythmique

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : les sujets porteurs d'un filtre veineux [par ex. filtre de veine cave] ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
      • Ulcère peptique actif
      • Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
      • Syndrome de malabsorption

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Fistule abdominale
      • Perforation gastro-intestinale
      • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
      • abcès intra-abdominal ; Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    • Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Histoire de la greffe d'organe
    • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Antécédents de chirurgie majeure comme suit :
    • Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
    • Chirurgie mineure dans les 1 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
  • De plus, la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée
• Pour les études spécifiques à une maladie : le sujet a eu des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à XL184 ou au vémurafénib
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles