Cabozantinib-S-Malaat en Vemurafenib bij de behandeling van patiënten met solide tumoren of melanoom dat uitgezaaid is of dat niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten die deelnemen aan het dosis-escalatiegedeelte van de studie moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvan moleculair is bevestigd dat ze een mutatie bevatten in v-raf murine sarcoom viraal oncogeen homoloog (BRAF) op V600
• Patiënten die deelnamen aan het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie moeten een histologisch en moleculair bevestigd kwaadaardig melanoom hebben dat metastatisch of inoperabel is en een mutatie in BRAF op V600 blijkt te hebben
• Patiënten in het dosisescalatiegedeelte van de studie hebben mogelijk geen of een aantal eerdere therapieën gehad
• Patiënten in het dosisuitbreidingsgedeelte kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën ondergaan, maar moeten zijn behandeld met een selectieve BRAF-remmer (inclusief maar niet noodzakelijkerwijs beperkt tot vemurafenib, trametinib, Raf-kinaseremmer LGX818 [LGX818]) als hun eerdere therapielijn, en had gedocumenteerde stabiele ziekte gedurende ten minste 4 maanden of ziekteprogressie, zoals geïnterpreteerd door de aangroeiende onderzoeker; er is geen minimale behandelingsperiode met een BRAF-remmer vereist voordat de progressie kan worden vastgesteld; documentatie van progressie op een selectieve BRAF-remmer mag niet meer dan 1 maand voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek hebben plaatsgevonden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 × institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 × ULN OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL
• Lipase < 2,0 × ULN en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosforcalcium >= ondergrens van normaal (LLN)
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben; vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn; postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden; opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of een andere omkeerbare reden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van XL184; alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Patiënten die worden opgenomen in het maximaal getolereerde dosis (MTD) dosisexpansiegedeelte van het onderzoek moeten een progressieve meetbare ziekte hebben (uitgezonderd op het centrale zenuwstelsel [CZS] gebaseerde ziekte) voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met XL184 (cabozantinib) of andere op mesenchymale-epitheliale overgang (MET) gerichte therapie

• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:

  • Aan de borstholte, de buik of het bekken binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of als er aanhoudende complicaties zijn, of als er geen volledig herstel en genezing is van eerdere bestralingstherapie
  • Tot botmetastasen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft een behandeling met radionucliden ondergaan binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia, huiduitslag en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's)
• De proefpersoon heeft onstabiele hersenmetastasen of epidurale ziekte; proefpersonen met hersenmetastasen die zijn behandeld met gehele hersenbestraling of radiochirurgie of proefpersonen met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of chirurgie die asymptomatisch zijn na de behandeling en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende 2 weken voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen, komen in aanmerking (BRAF-remmer moet worden voortgezet indien mogelijk gedurende deze periode); neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​mits minimaal 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling; basisbeeldvorming van de hersenen met contrastversterkte computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) -scans voor proefpersonen met bekende hersenmetastasen is vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen; het gebruik van anticonvulsiva is alleen toegestaan ​​als dit niet-enzyminducerende anti-epileptica (NEIAED) zijn, inclusief maar niet beperkt tot valproaat, benzodiazepinen, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, tiagabine en zonisamide
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test >= 1,3 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, heparine, trombine of factor xabans (Xa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel); lage dosis aspirine (=< 81 mg/dag), lage dosis warfarine (=< 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan

• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig van sterke cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid); als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; gelijktijdige medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450) familie 1, subfamilie A, polypeptide 2 (1A2), 3A4 en familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 (2C9) evenals geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of induceren, moeten wees voorzichtig met vemurafenib; de onderstaande categorieën geneesmiddelen, indien gebruikt, moeten met de nodige voorzichtigheid worden gecontroleerd op mogelijke veranderingen in de blootstelling aan geneesmiddelen en toxiciteit

  • Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (bijv. ibuprofen, diclofenac, meloxicam)
  • Orale bloedglucoseverlagende middelen (bijv. tolbutamide, glipizide, glyburide, glimepiride)
  • Antihypertensiva (bijv. losartan, irbesartan, torsemide)
  • Anticonvulsiva (bijv. fenytoïne)
  • Anticoagulantia (bijv. Warfarine)

  • Lipidenverlagende medicijnen (bijv. statines)

    • Voorzichtigheid is geboden wanneer vemurafenib gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging of hartritmestoornissen veroorzaken, en wanneer patiënten een reeds bestaande hartaandoening of een elektrocardiogram (ECG)-afwijking hebben die hen vatbaar kan maken voor hartritmestoornissen.
    • Onderzoekers moeten patiënten nauwlettend volgen die medicijnen en/of supplementen gebruiken die de verlenging van het QT-interval kunnen beïnvloeden; dergelijke middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, terfenadine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamide en andere geneesmiddelen met mogelijk dysritmisch vermogen

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mmHg systolisch of > 90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Elke voorgeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom of actieve behandeling met geneesmiddelen met mogelijk dysritmisch vermogen

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Instabiele angina pectoris
      • Klinisch significante hartritmestoornissen
      • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
      • Myocardinfarct
      • Trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter [bijv. vena cava filter] komen niet in aanmerking voor dit onderzoek)

  • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
      • Actieve maagzweerziekte
      • Inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
      • Malabsorptiesyndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Abdominale fistel
      • Gastro-intestinale perforatie
      • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
      • Intra-abdominaal abces; Opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden
  • Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie

  • Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    • Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Geschiedenis van orgaantransplantatie
    • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Geschiedenis van een grote operatie als volgt:
    • Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
    • Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
  • Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip na de operatie.
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie
• De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon
• Voor ziektespecifieke onderzoeken: de proefpersoon heeft binnen 2 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling bewijs gekregen van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als XL184 of vemurafenib
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking