Cabozantinib-S-malato y vemurafenib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos o melanoma metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes ingresados ​​en la parte de aumento de dosis del ensayo deben tener un tumor maligno sólido confirmado histológicamente que sea metastásico o irresecable y que se haya confirmado molecularmente que alberga una mutación en el homólogo del oncogén viral del sarcoma murino v-raf (BRAF) en V600
• Los pacientes ingresados ​​en la parte de expansión de la dosis del estudio deben tener un melanoma maligno confirmado histológica y molecularmente que sea metastásico o no resecable y que tenga una mutación en BRAF en V600
• Es posible que los pacientes en la parte de aumento de la dosis del estudio no hayan recibido terapias previas o ninguna.
• Los pacientes en la porción de expansión de dosis pueden tener cualquier cantidad de terapias previas, pero deben haber sido tratados con un inhibidor selectivo de BRAF (incluidos, entre otros, vemurafenib, trametinib, inhibidor de la quinasa Raf LGX818 [LGX818]) como su línea de terapia anterior, y había documentado enfermedad estable durante al menos 4 meses o progresión de la enfermedad, según la interpretación del investigador de la acumulación; no se requiere un período mínimo de tratamiento con un inhibidor de BRAF antes de determinar la progresión; la documentación de la progresión con un inhibidor selectivo de BRAF no puede haber ocurrido más de 1 mes antes de la inscripción en este estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 × límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 × ULN O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• Lipasa < 2,0 × ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Fósforo calcio sérico >= límite inferior normal (LLN)
• Magnesio sérico >= LLN
• Potasio sérico >= LLN
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de XL184; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los pacientes que se inscribirán en la porción de expansión de dosis de dosis máxima tolerada (DMT) del estudio deben tener una enfermedad medible progresiva (excluyendo la enfermedad basada únicamente en el sistema nervioso central [SNC]) antes de la administración del tratamiento del estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con XL184 (cabozantinib) u otra terapia dirigida de transición mesenquimatosa-epitelial (MET)

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • En la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tiene complicaciones en curso, o no se ha recuperado ni sanado por completo de la radioterapia previa.
  • A la metástasis ósea dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al nivel inicial o a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto alopecia, erupción cutánea y otros eventos adversos (EA) no significativos desde el punto de vista clínico.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales inestables o enfermedad epidural; los sujetos con metástasis cerebrales que son tratados con radiación total del cerebro o radiocirugía o los sujetos con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que están asintomáticos después del tratamiento y no requieren tratamiento con esteroides durante 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles (se debe continuar con el inhibidor de BRAF a través de este período si es posible); se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o biopsia cerebral si se completa al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio; se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografía computarizada (TC) mejorada con contraste o imágenes por resonancia magnética (IRM) para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad; el uso de medicamentos anticonvulsivos solo está permitido si estos son agentes antiepilépticos no inductores de enzimas (NEIAED), incluidos, entre otros, valproato, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina y zonisamida
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor xabán (Xa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica

• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del polipéptido 4 (CYP3A4) del citocromo P450 de la familia 3, subfamilia A (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan); Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; los medicamentos concomitantes que son metabolizados principalmente por el citocromo P450 (CYP450) ) familia 1, subfamilia A, polipéptido 2 (1A2), 3A4 y familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (2C9), así como aquellos que inhiben o inducen fuertemente CYP3A4 deben usarse con precaución con vemurafenib; las categorías de medicamentos que se enumeran a continuación, si se usan, deben controlarse con precaución para detectar posibles alteraciones en la exposición y la toxicidad del fármaco

  • Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco, meloxicam)
  • Hipoglucemiantes orales (p. ej., tolbutamida, glipizida, gliburida, glimepirida)
  • Antihipertensivos (p. ej., losartán, irbesartán, torasemida)
  • Anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína)
  • Anticoagulantes (por ejemplo, warfarina)

  • Fármacos hipolipemiantes (p. ej., estatinas)

    • Se debe tener precaución cuando se coadministra vemurafenib con medicamentos que provoquen una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) o arritmia cardíaca, y cuando los pacientes tengan una enfermedad cardíaca preexistente o una anomalía en el electrocardiograma (ECG) que pueda predisponerlos a una arritmia cardíaca.
    • Los investigadores deben monitorear de cerca a los pacientes que toman medicamentos y/o suplementos que pueden afectar la prolongación del intervalo QT; dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida y otras drogas con potencial disrítmico

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo principal
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito o tratamiento activo con fármacos con potencial disrítmico

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
      • Enfermedad de úlcera péptica activa
      • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
      • Síndrome de malabsorción

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • fístula abdominal
      • perforación gastrointestinal
      • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
      • absceso intraabdominal; Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Historia del trasplante de órganos.
    • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:
    • Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
    • Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
  • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• Para estudios de enfermedades específicas: el sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a XL184 o vemurafenib
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles