Cabozantinib-S-Malat und Vemurafenib bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren oder Melanomen, die metastasiert sind oder nicht operativ entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in den Dosiseskalationsteil der Studie aufgenommen werden, müssen eine histologisch bestätigte Malignität eines soliden Tumors haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist, und es muss molekular bestätigt werden, dass sie eine Mutation im viralen Onkogen-Homolog des v-raf-Maussarkoms (BRAF) bei V600 enthält
• Patienten, die in den Dosiserweiterungsteil der Studie aufgenommen werden, müssen ein histologisch und molekular bestätigtes malignes Melanom haben, das metastasiert oder nicht resezierbar ist und bei dem eine BRAF-Mutation bei V600 festgestellt wurde
• Patienten im Dosiseskalationsteil der Studie hatten möglicherweise keine oder eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien
• Patienten im Teil der Dosiserweiterung können eine beliebige Anzahl von Vortherapien erhalten haben, müssen jedoch mit einem selektiven BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht notwendigerweise beschränkt auf Vemurafenib, Trametinib, Raf-Kinase-Inhibitor LGX818 [LGX818]) als ihre vorherige Therapielinie behandelt worden sein, und hatte eine dokumentierte stabile Krankheit für mindestens 4 Monate oder Krankheitsprogression, wie vom anwachsenden Prüfarzt interpretiert; es ist keine Mindestdauer der Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor erforderlich, bevor eine Progression festgestellt wird; Die Dokumentation der Progression unter einem selektiven BRAF-Hemmer darf nicht länger als 1 Monat vor der Aufnahme in diese Studie stattgefunden haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 × institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 × ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl
• Lipase < 2,0 × ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Serum-Phosphor-Kalzium >= untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der XL184-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Patienten, die in den Dosiserweiterungsteil der Studie mit der maximal verträglichen Dosis (MTD) aufgenommen werden sollen, müssen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine fortschreitende messbare Erkrankung (mit Ausnahme einer ausschließlich auf das Zentralnervensystem [ZNS] basierenden Erkrankung) aufweisen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit XL184 (Cabozantinib) oder einer anderen auf den mesenchymal-epithelialen Übergang (MET) gerichteten Therapie

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • An der Brusthöhle, dem Bauch oder dem Becken innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, oder hat anhaltende Komplikationen oder ist ohne vollständige Genesung und Heilung von einer vorherigen Strahlentherapie
  • Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien außer Alopezie, Hautausschlag und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 1 erholt.
• Das Subjekt hat instabile Hirnmetastasen oder Epiduralerkrankungen; Patienten mit Hirnmetastasen, die mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt werden, oder Patienten mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die nach der Behandlung asymptomatisch sind und vor Beginn der Studienbehandlung 2 Wochen lang keine Steroidbehandlung benötigen, sind geeignet (der BRAF-Inhibitor sollte fortgesetzt werden durch diesen Zeitraum wenn möglich); Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde; eine Grunduntersuchung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkter Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen; Die Verwendung von Antikonvulsiva ist nur erlaubt, wenn es sich um nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (NEIAED) handelt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Valproat, Benzodiazepine, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Tiagabin und Zonisamid
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x ULN des Labors
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xabans (Xa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt

• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut); Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; Begleitmedikationen, die hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP450) Familie 1, Unterfamilie A, Polypeptid 2 (1A2), 3A4 und Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (2C9) metabolisiert werden, sowie solche, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren sollten mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden; Die unten aufgeführten Kategorien von Arzneimitteln sollten, falls sie verwendet werden, mit Vorsicht auf mögliche Veränderungen der Arzneimittelexposition und -toxizität überwacht werden

  • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) (z. B. Ibuprofen, Diclofenac, Meloxicam)
  • Orale Antidiabetika (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glyburid, Glimepirid)
  • Antihypertonika (z. B. Losartan, Irbesartan, Torsemid)
  • Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin)
  • Antikoagulantien (z. B. Warfarin)

  • Lipidsenkende Medikamente (z. B. Statine)

    • Vorsicht ist geboten, wenn Vemurafenib zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) oder Herzrhythmusstörungen verursachen, und wenn Patienten eine vorbestehende Herzerkrankung oder Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien haben, die sie für Herzrhythmusstörungen prädisponieren können
    • Prüfärzte sollten Patienten, die Medikamente und/oder Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die die Verlängerung des QT-Intervalls beeinflussen können, engmaschig überwachen; solche Mittel schließen Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Probucol, Bepridil, Haloperidol, Risperidon, Indapamid und andere Arzneimittel mit rhythmischem Potenzial ein, sind aber nicht darauf beschränkt

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der mit größeren Blutgefäßen in Kontakt steht, in sie eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumoreinbruchs in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Jegliche Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder einer aktiven Behandlung mit Arzneimitteln mit rhythmischem Potenzial

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter [z. Vena-Cava-Filter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

      • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
      • Aktive Ulkuskrankheit
      • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
      • Malabsorptionssyndrom

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
      • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
  • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Geschichte der Organtransplantation
    • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Geschichte der großen Operation wie folgt:
    • Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
    • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
  • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Für krankheitsspezifische Studien: Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie XL184 oder Vemurafenib zurückzuführen sind
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet