Kabozantynib-S-jabłczan i wemurafenib w leczeniu pacjentów z guzami litymi lub czerniakiem z przerzutami lub których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci włączeni do części badania, w której zwiększa się dawkę, muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór lity z przerzutami lub nieoperacyjny oraz potwierdzoną molekularnie obecność mutacji w murine sarcoma virus oncogene homolog (BRAF) w V600
• Pacjenci włączeni do części badania dotyczącej zwiększania dawki muszą mieć potwierdzonego histologicznie i molekularnie czerniaka złośliwego z przerzutami lub nieoperacyjnego, u którego stwierdzono mutację genu BRAF przy V600
• Pacjenci w części badania, w której zwiększano dawkę, mogli nie mieć żadnej lub dowolną liczbę wcześniejszych terapii
• Pacjenci w części dotyczącej zwiększania dawki mogą mieć dowolną liczbę wcześniejszych terapii, ale muszą być leczeni selektywnym inhibitorem BRAF (w tym między innymi wemurafenibem, trametynibem, inhibitorem kinazy Raf LGX818 [LGX818]) jako wcześniejszą linią leczenia oraz miał udokumentowaną stabilną chorobę przez co najmniej 4 miesiące lub progresję choroby, zgodnie z interpretacją gromadzącego się badacza; nie ma wymaganego minimalnego okresu leczenia inhibitorem BRAF przed stwierdzeniem progresji; dokumentacja progresji na selektywnym inhibitorze BRAF nie mogła mieć miejsca wcześniej niż 1 miesiąc przed włączeniem do tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 × górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 × GGN LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Lipaza < 2,0 × GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Fosfor w surowicy wapń >= dolna granica normy (DGN)
• Magnez w surowicy >= DGN
• Stężenie potasu w surowicy >= DGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania XL184; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci, którzy mają zostać włączeni do części badania dotyczącej rozszerzenia dawki maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), muszą mieć postępującą, mierzalną chorobę (z wyłączeniem choroby opartej wyłącznie na ośrodkowym układzie nerwowym [OUN]) przed podaniem badanego leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie XL184 (kabozantynibem) lub inną terapią ukierunkowaną na przejście mezenchymalne-nabłonkowe (MET)

• Pacjent otrzymał radioterapię:

  • Do jamy klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
  • Do przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent nie powrócił do stanu początkowego lub do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia, wysypki i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Pacjent ma niestabilne przerzuty do mózgu lub chorobę nadtwardówkową; kwalifikują się osoby z przerzutami do mózgu, które są leczone napromieniowaniem lub radiochirurgią całego mózgu lub osoby z chorobą nadtwardówkową leczoną wcześniej napromieniowaniem lub operacją, u których po leczeniu nie występują objawy i nie wymagają leczenia sterydami przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (inhibitor BRAF należy kontynuować przez ten okres, jeśli to możliwe); neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u osób ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikowalności; stosowanie leków przeciwdrgawkowych jest dozwolone tylko wtedy, gdy są to leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (NEIAED), w tym między innymi walproinian, benzodiazepiny, gabapentyna, lamotrygina, lewetyracetam, tiagabina i zonisamid
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika xabany (Xa) lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel); dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dobę), mała dawka warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)

• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami polipeptydu 4 (CYP3A4) z rodziny 3, podrodziny A cytochromu P450 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca); w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy; jednoczesne stosowanie leków, które są metabolizowane głównie przez cytochrom P450 (CYP450)) z rodziny 1, podrodziny A, polipeptydu 2 (1A2), 3A4 i rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 9 (2C9), jak również tych, które silnie hamują lub indukują CYP3A4. stosować ostrożnie z wemurafenibem; kategorie leków wymienionych poniżej, jeśli są stosowane, należy monitorować z ostrożnością pod kątem potencjalnych zmian w ekspozycji na lek i toksyczności

  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (np. ibuprofen, diklofenak, meloksykam)
  • Doustne leki hipoglikemizujące (np. tolbutamid, glipizyd, gliburyd, glimepiryd)
  • Leki przeciwnadciśnieniowe (np. losartan, irbesartan, torsemid)
  • Leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina)
  • Leki przeciwzakrzepowe (np. Warfaryna)

  • Leki obniżające poziom lipidów (np. statyny)

    • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wemurafenibu z lekami powodującymi wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) lub zaburzenia rytmu serca, a także u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub nieprawidłowym zapisem EKG, który może predysponować do wystąpienia zaburzeń rytmu serca.
    • Badacze powinni ściśle monitorować pacjentów przyjmujących leki i/lub suplementy, które mogą wpływać na wydłużenie odstępu QT; takie środki obejmują między innymi terfenadynę, chinidynę, prokainamid, dyzopiramid, sotalol, probukol, beprydyl, haloperidol, rysperydon, indapamid i inne leki o potencjale arytmii

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub aktywne leczenie lekami o potencjale dysrytmicznym

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: pacjenci z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

      • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
      • Aktywna choroba wrzodowa
      • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
      • Zespół złego wchłaniania

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Przetoka brzuszna
      • Perforacja przewodu pokarmowego
      • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
      • ropień wewnątrzbrzuszny; Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Historia przeszczepów narządów
    • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Historia poważnych operacji w następujący sposób:
    • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
  • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą
• W przypadku badań dotyczących konkretnej choroby: pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do XL184 lub wemurafenibu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona w tym badaniu
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się