Cabozantinib-S-Malate og Vemurafenib i behandling av pasienter med solide svulster eller melanom som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som deltar i doseeskaleringsdelen av studien må ha en histologisk bekreftet solid tumor malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og molekylært bekreftet å inneholde en mutasjon i v-raf murine sarkom viral onkogen homolog (BRAF) ved V600
• Pasienter som deltar i doseutvidelsesdelen av studien, må ha histologisk og molekylært bekreftet malignt melanom som er metastatisk eller ikke-opererbart og funnet å ha en mutasjon i BRAF ved V600
• Pasienter i doseøkningsdelen av studien kan ha hatt ingen eller et hvilket som helst antall tidligere terapier
• Pasienter i doseutvidelsesdelen kan ha et hvilket som helst antall tidligere terapier, men må ha blitt behandlet med en selektiv BRAF-hemmer (inkludert, men ikke nødvendigvis begrenset til vemurafenib, trametinib, Raf-kinasehemmer LGX818 [LGX818]) som tidligere behandlingslinje, og hadde dokumentert stabil sykdom i minst 4 måneder eller sykdomsprogresjon, som tolket av den påløpende etterforskeren; det er ingen minimumsperiode for behandling med en BRAF-hemmer som kreves før progresjonsbestemmelse; dokumentasjon av progresjon på en selektiv BRAF-hemmer kan ikke ha funnet sted mer enn 1 måned før påmelding til denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 × institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Lipase < 2,0 × ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1
• Serumfosforkalsium >= nedre normalgrense (LLN)
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening; kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale; post-menopause er definert som amenoré >= 12 påfølgende måneder; merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført XL184-administrasjon; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
• Pasienter som skal inkluderes i den maksimale tolererte dosen (MTD) doseutvidelsesdelen av studien må ha progressiv målbar sykdom (ekskludert sykdom basert på sentralnervesystemet [CNS]) før administrasjon av studiebehandling
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med XL184 (cabozantinib) eller annen mesenkymal-epitelial overgang (MET) rettet terapi

• Personen har fått strålebehandling:

  • Til brysthulen, magen eller bekkenet innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikasjoner, eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
  • Til beinmetastasering innen 14 dager før første dose av studiebehandling
• Forsøkspersonen har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger unntatt alopecia, utslett og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Personen har ustabile hjernemetastaser eller epidural sykdom; personer med hjernemetastaser som er behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller personer med epidural sykdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi som er asymptomatiske etter behandling og ikke trenger steroidbehandling i 2 uker før start av studiebehandling er kvalifisert (BRAF-hemmer bør fortsettes gjennom denne perioden hvis mulig); nevrokirurgisk reseksjon av hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tillatt dersom den er fullført minst 3 måneder før studiebehandlingen starter; baseline hjerneavbildning med kontrastforsterket computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanninger for forsøkspersoner med kjente hjernemetastaser er nødvendig for å bekrefte kvalifisering; bruk av krampestillende medisiner er kun tillatt hvis disse er ikke-enzym-induserende antiepileptiske midler (NEIAED), inkludert men ikke begrenset til valproat, benzodiazepiner, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin og zonisamid
• Forsøkspersonen har protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Individet krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor xabans (Xa)-hemmere, eller antiplate-midler (f.eks. klopidogrel); lavdose aspirin (=< 81 mg/dag), lavdose warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt

• Personen krever kronisk samtidig behandling av sterke cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) indusere (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og St. som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urte produkter; samtidige medisiner som primært metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450) ) familie 1, underfamilie A, polypeptid 2 (1A2), 3A4 og familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (2C9) samt de som sterkt hemmer eller induserer CYP3A4 brukes med forsiktighet med vemurafenib; kategoriene av legemidler som er oppført nedenfor hvis de brukes, bør overvåkes med forsiktighet for potensielle endringer i legemiddeleksponering og toksisitet

  • Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) (f.eks. ibuprofen, diklofenak, meloksikam)
  • Orale hypoglykemiske midler (f.eks. tolbutamid, glipizid, glyburid, glimepirid)
  • Antihypertensiva (f.eks. losartan, irbesartan, torsemid)
  • Antikonvulsiva (f.eks. fenytoin)
  • Antikoagulantia (f.eks. warfarin)

  • Lipidsenkende legemidler (f.eks. statiner)

    • Forsiktighet bør utvises når vemurafenib gis samtidig med legemidler som forårsaker korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse eller hjertearytmi, og når pasienter har en eksisterende hjertesykdom eller elektrokardiogram (EKG) abnormitet som kan disponere dem for hjerterytmeforstyrrelser.
    • Etterforskere bør nøye overvåke pasienter som bruker medisiner og/eller kosttilskudd som kan påvirke QT-intervallforlengelsen; slike midler inkluderer, men er ikke begrenset til, terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid og andre legemidler med dysrytmisk potensial.

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mmHg systolisk, eller > 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom eller aktiv behandling med legemidler med dysrytmisk potensial

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
      • Hjerteinfarkt
      • Tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

  • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
      • Aktiv magesårsykdom
      • Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
      • Malabsorpsjonssyndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforering
      • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
      • Intraabdominal abscess; Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen

  • Andre klinisk signifikante lidelser som:

    • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
    • Historie om organtransplantasjon
    • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling
    • Historie om større operasjoner som følger:
    • Større kirurgi innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
    • Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
  • I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før randomisering
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt
• For sykdomsspesifikke studier: forsøkspersonen har innen 2 år etter studiestart hatt bevis for en annen malignitet som krevde systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som XL184 eller vemurafenib
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren er behandlet i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert