Кабозантиниб-S-малат и вемурафениб в лечении пациентов с солидными опухолями или меланомой, которая является метастатической или не может быть удалена хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты, включенные в часть исследования с повышением дозы, должны иметь гистологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной, и молекулярно подтверждено наличие мутации в гомологе вирусного онкогена v-raf мышиной саркомы (BRAF) в V600.
• Пациенты, включенные в часть исследования, посвященную расширению дозы, должны иметь гистологически и молекулярно подтвержденную злокачественную меланому, которая является метастатической или нерезектабельной и у которой обнаружена мутация в BRAF на уровне V600.
• Пациенты, участвовавшие в эскалации дозы в исследовании, могли не получать или иметь какое-то количество предшествующих терапий.
• Пациенты в части увеличения дозы могут иметь любое количество предшествующих терапий, но должны получать селективный ингибитор BRAF (включая, помимо прочего, вемурафениб, траметиниб, ингибитор киназы Raf LGX818 [LGX818]) в качестве предшествующей линии терапии, и имел задокументированное стабильное заболевание в течение как минимум 4 месяцев или прогрессирование заболевания, как интерпретирует нарастающий исследователь; нет минимального периода лечения ингибитором BRAF, необходимого для определения прогрессирования; документирование прогрессирования на селективном ингибиторе BRAF могло иметь место не более чем за 1 месяц до включения в это исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 × ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл
• Липаза < 2,0 × ВГН и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Фосфор-кальций сыворотки >= нижняя граница нормы (LLN)
• Магний в сыворотке >= LLN
• Калий в сыворотке >= LLN
• У женщин детородного возраста при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением яичников или любой другой обратимой причиной.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения XL184; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты, которые должны быть включены в часть исследования, связанную с увеличением дозы с максимальной переносимой дозой (MTD), должны иметь прогрессирующее измеримое заболевание (исключая заболевание, связанное только с центральной нервной системой [ЦНС]) до назначения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение XL184 (кабозантиниб) или другой терапией, направленной на мезенхимально-эпителиальный переход (МЕТ).

• Субъект получил лучевую терапию:

  • В грудную полость, брюшную полость или таз в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или с текущими осложнениями, или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
  • К костным метастазам в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от токсичности, вызванной всеми предыдущими видами лечения, за исключением алопеции, сыпи и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• У субъекта нестабильные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание; субъекты с метастазами в головной мозг, которые получают облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую или хирургическую терапию, которые не имеют симптомов после лечения и не нуждаются в лечении стероидами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. через этот период, если это возможно); нейрохирургическая резекция метастазов головного мозга или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения; базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) для субъектов с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения права на участие; использование противосудорожных препаратов разрешено только в том случае, если они являются противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты (NEIAED), включая, помимо прочего, вальпроат, бензодиазепины, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин и зонисамид.
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину агенты, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора хабанов (Ха) или антитромбоцитарные агенты (например, клопидогрел); разрешены низкие дозы аспирина (=< 81 мг/день), низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических целях.

• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами полипептида 4 (CYP3A4) цитохрома Р450 семейства 3, подсемейства А, (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем); в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт; сопутствующие лекарства, которые в основном метаболизируются цитохромом P450 (CYP450)) семейство 1, подсемейство A, полипептид 2 (1A2), 3A4 и семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 (2C9), а также те, которые сильно ингибируют или индуцируют CYP3A4, должны следует использовать с осторожностью с вемурафенибом; категории лекарств, перечисленных ниже, если они используются, следует контролировать с осторожностью на предмет возможных изменений воздействия и токсичности лекарств.

  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (например, ибупрофен, диклофенак, мелоксикам)
  • Пероральные гипогликемические средства (например, толбутамид, глипизид, глибурид, глимепирид)
  • Антигипертензивные средства (например, лозартан, ирбесартан, торасемид)
  • Противосудорожные препараты (например, фенитоин)
  • Антикоагулянты (например, варфарин)

  • Гиполипидемические препараты (например, статины)

    • Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба с препаратами, вызывающими удлинение скорректированного интервала QT (QTc) или сердечную аритмию, а также при наличии у пациентов ранее существовавшего заболевания сердца или отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые могут предрасполагать к сердечной аритмии.
    • Исследователи должны внимательно наблюдать за пациентами, принимающими лекарства и/или добавки, которые могут повлиять на удлинение интервала QT; такие агенты включают, помимо прочего, терфенадин, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, соталол, пробукол, бепридил, галоперидол, рисперидон, индапамид и другие препараты с аритмическим потенциалом.

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль соприкасается с крупными кровеносными сосудами, проникает в них или окружает их.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT или активное лечение препаратами с аритмическим потенциалом

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром [например, кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
      • Активная пептическая язва
      • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
      • Синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Брюшной свищ
      • Желудочно-кишечная перфорация
      • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
      • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

  • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • История пересадки органов
    • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • История крупных хирургических вмешательств следующая:
    • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
    • Малая хирургия в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
  • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Субъект не может глотать таблетки
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс в течение 28 дней до рандомизации.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• Для исследований по конкретным заболеваниям: в течение 2 лет после начала исследования у субъекта были доказательства лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу XL184 или вемурафенибу.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.