Cabozantinib-S-Malate e Vemurafenib no tratamento de pacientes com tumores sólidos ou melanoma que são metastáticos ou que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes inseridos na parte de escalonamento de dose do estudo devem ter uma malignidade de tumor sólido histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e confirmada molecularmente como portadora de uma mutação no homólogo oncogênico viral (BRAF) do sarcoma murino v-raf em V600
• Os pacientes inseridos na porção de expansão de dose do estudo devem ter melanoma maligno confirmado histologicamente e molecularmente que seja metastático ou irressecável e tenha uma mutação no BRAF em V600
• Os pacientes na parte de escalonamento de dose do estudo podem não ter feito nenhuma ou qualquer número de terapias anteriores
• Os pacientes na porção de expansão de dose podem ter qualquer número de terapias anteriores, mas devem ter sido tratados com um inibidor seletivo de BRAF (incluindo, entre outros, vemurafenibe, trametinibe, inibidor de Raf quinase LGX818 [LGX818]) como sua linha de terapia anterior, e tinha doença estável documentada por pelo menos 4 meses ou progressão da doença, conforme interpretado pelo investigador responsável; não há período mínimo de tratamento com um inibidor de BRAF necessário antes da determinação da progressão; documentação de progressão em um inibidor seletivo de BRAF pode não ter ocorrido mais de 1 mês antes da inscrição neste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 × limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 × limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 × LSN OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• Lipase < 2,0 × ULN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1
• Fósforo sérico cálcio >= limite inferior do normal (LLN)
• Magnésio sérico >= LIN
• Potássio sérico >= LIN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; nota: mulheres com amenorreia por 12 ou mais meses ainda são consideradas em idade fértil se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de XL184; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Os pacientes a serem incluídos na porção de expansão da dose da dose máxima tolerada (MTD) do estudo devem ter doença mensurável progressiva (excluindo doença baseada apenas no sistema nervoso central [SNC]) antes da administração do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com XL184 (cabozantinibe) ou outra terapia direcionada de transição mesenquimal-epitelial (MET)

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • Para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem complicações contínuas, ou está sem recuperação completa e cicatrização da radioterapia anterior
  • Para metástase óssea dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia, erupção cutânea e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• O sujeito tem metástases cerebrais instáveis ​​ou doença epidural; indivíduos com metástases cerebrais que são tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que são assintomáticos após o tratamento e não requerem tratamento com esteróides por 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo (o inibidor de BRAF deve ser continuado durante este período, se possível); ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; imagem cerebral basal com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com contraste aprimorado para indivíduos com metástases cerebrais conhecidas é necessária para confirmar a elegibilidade; o uso de medicamentos anticonvulsivantes é permitido apenas se forem agentes antiepilépticos não indutores enzimáticos (NEIAED), incluindo, entre outros, valproato, benzodiazepínicos, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina e zonisamida
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator xabans (Xa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos

• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João); como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas; medicamentos concomitantes que são principalmente metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450) ) família 1, subfamília A, polipeptídeo 2 (1A2), 3A4 e família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (2C9), bem como aqueles que inibem fortemente ou induzem CYP3A4 ser usado com cautela com vemurafenibe; as categorias de drogas listadas abaixo, se usadas, devem ser monitoradas com cautela quanto a possíveis alterações na exposição e toxicidade da droga

  • Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) (por exemplo, ibuprofeno, diclofenaco, meloxicam)
  • Agentes hipoglicemiantes orais (por exemplo, tolbutamida, glipizida, gliburida, glimepirida)
  • Anti-hipertensivos (por exemplo, losartana, irbesartana, torsemida)
  • Anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína)
  • Anticoagulantes (por exemplo, varfarina)

  • Drogas hipolipemiantes (por exemplo, estatinas)

    • Deve-se ter cautela quando vemurafenibe é coadministrado com medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou arritmia cardíaca, e quando os pacientes têm uma doença cardíaca pré-existente ou anormalidade no eletrocardiograma (ECG) que pode predispor a disritmia cardíaca
    • Os investigadores devem monitorar de perto os pacientes que estão tomando medicamentos e/ou suplementos que possam afetar o prolongamento do intervalo QT; tais agentes incluem, mas não estão limitados a terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida e outras drogas com potencial disrítmico

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito ou tratamento ativo com medicamentos com potencial disrítmico

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa gastrointestinal
      • Úlcera péptica ativa
      • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
      • Síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fístula abdominal
      • Perfuração gastrointestinal
      • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
      • Abscesso intra-abdominal; Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

  • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • História do transplante de órgãos
    • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:
    • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
    • Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
  • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• Para estudos específicos da doença: o sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a XL184 ou vemurafenibe
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis