급성 간헐성 포르피린증 치료를 위한 벡터 rAAV2/5-PBGD를 이용한 유전자 치료 1상 임상 시험

급성 간헐성 포르피린증(AIP)은 헴 생합성 경로의 상염색체 우성 질환으로 유전됩니다. AIP는 헴 합성의 핵심 효소인 PBGD(포르포빌리노겐 데아미나제)의 유전적 결함으로 인해 발생합니다.

AIP는 급성 에피소드와 무증상 기간을 특징으로 합니다. 신경병증 증상은 이러한 발작에서 주로 나타나며, 이는 전구체 델타-아미노레불린산(ALA) 및 포르포빌리노겐(PBG)에 의해 생성된 독성 효과와 관련될 수 있으며, 이는 효소 결핍으로 인해 축적됩니다. 매우 낮은 유병률(50,000분의 1)로 발생하지만, 임상 증상(즉, 급성 발작)에 기초한 유병률 수치는 잠복 AIP 환자의 수를 크게 과소평가합니다.

복통이 가장 흔한 증상이며 때로는 변비가 동반되기도 합니다. 감각 이상과 마비도 발생하며 호흡 마비로 인해 사망에 이를 수도 있습니다. 발작, 정신병 에피소드 및 고혈압을 포함한 다른 증상은 급성 발작 중에 발생합니다. 이들은 barbiturates, progestogens 및 sulfonamides와 같은 포르피로제닉 약물에 의해 침전될 수 있으며, 이들 중 일부는 헴 합성의 첫 번째 속도 제어 단계인 ALA 합성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다. 다른 알려진 촉진제는 알코올, 감염, 기아 및 호르몬 변화입니다. 공격은 여성에게 더 흔합니다. 급성 발작은 사춘기 이전에 거의 발생하지 않습니다.

이것은 주로 급성 간헐적 포르피린증 치료를 위해 PBGD 발현(rAAV2/5-PBGD)을 위한 간 특이적 프로모터와 함께 재조합 아데노 관련 벡터의 안전성을 평가하기 위한 1상 임상 시험입니다.

환자는 안전성 프로필을 평가하고 추가 확인 또는 중추 임상 시험에서 환자에게 투여할 최대 치료 안전 용량을 설정하기 위해 적응형 용량 증량, 다기관 시험에 등록됩니다.

이 임상 시험은 "급성 간헐적 포르피린증 환자에 대한 관찰 연구"(DIG-API-2011-01)가 선행됩니다. 이 관찰 연구에서 중증 AIP 환자는 6개월에서 최대 24개월 동안 추적 관찰되었습니다. 이 기간 동안 환자의 임상 및 검사실(혈액 및 소변 생화학) 상태를 평가하여 이 임상 시험의 향후 결과를 비교하기 위한 임상 및 생물학적 기준선 및 병력을 확립했습니다.

이 임상 시험 동안 안전성은 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE) 평가에 의해 평가됩니다. 임상 및 실험실(혈액 및 소변) 데이터의 완전한 평가가 수집됩니다. 이 연구는 또한 환자 상태의 다른 측면을 수정하기 위해 이 치료의 효과를 2차 종점으로 조사할 것입니다.

유전적 돌연변이의 이질성과 개인 간 변이로 인해, AIP 피험자의 임상 증상 및 ALA/PBG 수준은 급성 발작 및 관해 동안 소변 샘플에서 명백한 가변성을 보여주었습니다. 각 피험자는 자체 통제가 될 것이므로 이 연구는 개인 내 통제 임상 시험이 될 것입니다. 임상 시험 종료 시 효능 평가는 이전 관찰 연구에서 확립된 기준선과 비교하여 임상적 및 생화학적 변화를 기반으로 수행됩니다.