Fase I genterapi klinisk studie med vektoren rAAV2/5-PBGD for behandling av akutt intermitterende porfyri

Akutt intermitterende porfyri (AIP) er arvet som en autosomal dominant lidelse i hemebiosynteseveien. AIP er forårsaket av en genetisk defekt i porfobilinogen deaminase (PBGD), et nøkkelenzym for hemsyntese.

AIP er preget av akutte episoder og asymptomatiske perioder. Nevropatiske symptomer er hovedsakelig i disse angrepene, som kan være relatert til den toksiske effekten produsert av forløperne delta-aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG), akkumulert på grunn av enzymmangel. Det forekommer med svært lav prevalens (1 av 50 000), men tall for prevalens basert på kliniske manifestasjoner (dvs. akutte angrep) undervurderer i stor grad antallet pasienter med latent AIP.

Magesmerter er det vanligste symptomet, noen ganger med forstoppelse. Parestesier og lammelser forekommer også, og døden kan skyldes luftveislammelse. Andre symptomer, inkludert anfall, psykotiske episoder og hypertensjon, utvikles under akutte angrep. De kan utfelles av porfyrogene legemidler som barbiturater, gestagener og sulfonamider, hvorav noen er kjent for å indusere det første hastighetskontrollerende trinnet i hemsyntese, ALA-syntese. Andre kjente precipitanter er alkohol, infeksjon, sult og hormonelle endringer; angrep er mer vanlig hos kvinner. Akutte anfall forekommer sjelden før puberteten.

Dette er en fase I klinisk studie hovedsakelig rettet mot å evaluere sikkerheten til en rekombinant adeno-assosiert vektor med en leverspesifikk promoter for PBGD-ekspresjonen (rAAV2/5-PBGD), for behandling av akutt intermitterende porfyri.

Pasientene vil bli registrert i en adaptiv dose-eskalering, multisenterstudie for å vurdere sikkerhetsprofilen og for å etablere den maksimale terapeutiske sikre dosen som skal administreres til pasienter i ytterligere bekreftende eller pivotale kliniske studier.

Denne kliniske studien er innledet av en "Observasjonsstudie av akutte intermitterende porfyripasienter" (DIG-API-2011-01). I denne observasjonsstudien har alvorlige AIP-pasienter blitt fulgt i 6 til maksimalt 24 måneder. I løpet av denne tiden ble de kliniske og laboratoriemessige (blod- og urinbiokjemi) tilstandene til pasientene evaluert, for å etablere klinisk og biologisk baseline og historie for å sammenligne fremtidige resultater av denne kliniske studien.

I løpet av denne kliniske studien vil sikkerheten bli evaluert ved vurderingen av bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE). En fullstendig evaluering av kliniske data og laboratoriedata (blod og urin) vil bli samlet inn. Studien vil også undersøke som sekundære endepunkter effekten av denne behandlingen for å modifisere andre aspekter ved pasientens tilstand.

På grunn av heterogeniteten til genetiske mutasjoner og inter-individuell variasjon, viste klinisk symptomatologi og ALA/PBG-nivåer hos AIP-personer en tydelig variasjon i urinprøver både under akutte anfall og under remisjon; hvert individ vil være sin egen kontroll, så denne studien vil være en intra-individuelt kontrollert klinisk studie. Ved slutten av den kliniske studien vil effektevalueringen bli utført basert på de kliniske og biokjemiske endringene sammenlignet med baseline etablert i den forrige observasjonsstudien.