Ensayo clínico de terapia génica de fase I con el vector rAAV2/5-PBGD para el tratamiento de la porfiria aguda intermitente

La porfiria aguda intermitente (AIP) se hereda como un trastorno autosómico dominante de la ruta de biosíntesis del hemo. La AIP es causada por un defecto genético en la porfobilinógeno desaminasa (PBGD), una enzima clave para la síntesis de hemo.

La PAI se caracteriza por episodios agudos y períodos asintomáticos. En estos ataques predominan los síntomas neuropáticos, lo que puede estar relacionado con el efecto tóxico producido por los precursores ácido delta-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), acumulados por la deficiencia enzimática. Ocurre con una prevalencia muy baja (1 en 50 000), pero las cifras de prevalencia basadas en manifestaciones clínicas (es decir, ataques agudos) subestiman en gran medida el número de pacientes con AIP latente.

El dolor abdominal es el síntoma más común, a veces con estreñimiento. También se producen parestesia y parálisis, y la parálisis respiratoria puede provocar la muerte. Otros síntomas, como convulsiones, episodios psicóticos e hipertensión, se desarrollan durante los ataques agudos. Pueden ser precipitados por fármacos porfirogénicos como barbitúricos, progestágenos y sulfonamidas, algunos de los cuales se sabe que inducen el primer paso de control de la velocidad en la síntesis de hemo, la síntesis de ALA. Otros desencadenantes conocidos son el alcohol, las infecciones, el hambre y los cambios hormonales; Los ataques son más comunes en las mujeres. Los ataques agudos rara vez ocurren antes de la pubertad.

Este es un ensayo clínico de Fase I cuyo objetivo principal es evaluar la seguridad de un vector adenoasociado recombinante con un promotor específico del hígado para la expresión de PBGD (rAAV2/5-PBGD), para el tratamiento de la Porfiria Intermitente Aguda.

Los pacientes se inscribirán en un ensayo multicéntrico adaptativo de escalada de dosis para evaluar el perfil de seguridad y establecer la dosis terapéutica máxima segura que se administrará a los pacientes en un ensayo clínico confirmatorio o fundamental adicional.

Este ensayo clínico está precedido por un "Estudio observacional de pacientes con porfiria aguda intermitente" (DIG-API-2011-01). En este estudio observacional, los pacientes con NIA grave fueron seguidos durante 6 hasta un máximo de 24 meses. Durante este tiempo se evaluaron las condiciones clínicas y de laboratorio (bioquímica sanguínea y urinaria) de los pacientes, con el fin de establecer una línea de base y antecedentes clínicos y biológicos para comparar los resultados futuros de este ensayo clínico.

Durante este ensayo clínico, la seguridad se evaluará mediante la evaluación de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE). Se recopilará una evaluación completa de los datos clínicos y de laboratorio (sangre y orina). El estudio también investigará como criterios de valoración secundarios el efecto de este tratamiento para modificar otros aspectos de la condición del paciente.

Debido a la heterogeneidad de las mutaciones genéticas y la variación interindividual, la sintomatología clínica y los niveles de ALA/PBG en los sujetos con AIP mostraron una variabilidad evidente en las muestras de orina tanto durante los ataques agudos como durante la remisión; cada sujeto será su propio control, por lo que este estudio será un ensayo clínico controlado intraindividualmente. Al finalizar el ensayo clínico se realizará la evaluación de la eficacia en base a los cambios clínicos y bioquímicos respecto a la línea de base establecida en el estudio observacional previo.