Fázis I. génterápiás klinikai vizsgálat az rAAV2/5-PBGD vektor felhasználásával az akut intermittáló porfíria kezelésére
I. fázis, többközpontú, nyílt, egyszeri dózisú, dózistartományos klinikai vizsgálat egy rAAV2/5-PBGD génterápia biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálatára az akut intermittáló porfíria kezelésére
Ez egy I. fázisú vizsgálat, amelynek célja a vizsgálati génterápiás termék (rAAV2/5-PBGD) biztonságosságának meghatározása az akut intermittáló porfíria (AIP) kezelésére.
Legfeljebb nyolc, a jogosultsági kritériumokat teljesítő beteg vesz részt ebben a többcentrikus, nyílt, egyszeri dózisú, dózistartományos I. fázisú klinikai vizsgálatban.
A beiratkozott betegeket nyomon követik a vizsgált génterápiás termék biztonsági profiljának felmérése és a jövőbeni megerősítő/pivotális klinikai vizsgálat(ok) során adandó maximális terápiásan biztonságos dózis meghatározása érdekében. Ezen túlmenően az AIP-betegek rAAV2/5-PBGD-kezelésére adott biológiai és klinikai választ is értékelik.
A klinikai (tünetek és az életminőség felmérése) és a laboratóriumi (vér és vizelet) adatok teljes kiértékelését végzik el.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Az akut intermittáló porfíria (AIP) a hem bioszintézis útvonalának autoszomális domináns rendellenességeként öröklődik. Az AIP-t a porfobilinogén-deamináz (PBGD) genetikai hibája okozza, amely a hem szintézisének kulcsfontosságú enzimje.
Az AIP-t akut epizódok és tünetmentes időszakok jellemzik. Ezekben a rohamokban túlnyomórészt neuropátiás tünetek jelentkeznek, amelyek az enzimhiány miatt felhalmozódó delta-aminolevulinsav (ALA) és porfobilinogén (PBG) prekurzorok által kiváltott toxikus hatáshoz vezethetők vissza. Nagyon alacsony prevalenciával fordul elő (50 000-ből 1), de a klinikai megnyilvánulásokon (azaz akut rohamokon) alapuló prevalenciára vonatkozó adatok nagymértékben alábecsülik a látens AIP-ben szenvedő betegek számát.
A hasi fájdalom a leggyakoribb tünet, néha székrekedéssel. Paresztézia és bénulás is előfordul, és halált is okozhat a légzésbénulás. Az akut rohamok során egyéb tünetek, köztük görcsrohamok, pszichotikus epizódok és magas vérnyomás alakulnak ki. Ezeket porfirogén gyógyszerek, például barbiturátok, progesztogének és szulfonamidok válthatják ki, amelyek közül néhányról ismert, hogy indukálják a hemszintézis első sebességszabályozó lépését, az ALA-szintézist. Egyéb ismert kicsapó tényezők az alkohol, fertőzés, éhezés és hormonális változások; a rohamok gyakoribbak a nőknél. Akut rohamok ritkán fordulnak elő pubertás előtt.
Ez egy I. fázisú klinikai vizsgálat, amelynek fő célja egy rekombináns adeno-asszociált vektor biztonságosságának értékelése egy májspecifikus PBGD expressziós promoterrel (rAAV2/5-PBGD), az akut intermittáló porfíria kezelésére.
A betegeket adaptív dóziseszkalációs, többközpontú vizsgálatba vonják be a biztonsági profil értékelésére, és a betegeknek beadandó maximális terápiás biztonságos dózis meghatározására a további megerősítő vagy kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során.
Ezt a klinikai vizsgálatot egy „Akut intermittáló porfíriában szenvedő betegek megfigyelési vizsgálata” (DIG-API-2011-01) előzi meg. Ebben a megfigyeléses vizsgálatban súlyos AIP-s betegeket követtek 6 és legfeljebb 24 hónapig. Ez idő alatt a betegek klinikai és laboratóriumi (vér és vizelet biokémiai) állapotát értékelték, hogy meghatározzák a klinikai és biológiai kiindulási állapotot és a kórtörténetet, hogy összehasonlítsák a klinikai vizsgálat jövőbeni eredményeit.
A klinikai vizsgálat során a biztonságosságot a nemkívánatos események (AE) és a súlyos mellékhatások (SAE) értékelésével értékelik. A klinikai és laboratóriumi (vér és vizelet) adatok teljes kiértékelése megtörténik. A vizsgálat másodlagos végpontként azt is megvizsgálja, hogy ez a kezelés milyen hatással van a beteg állapotának egyéb vonatkozásaira.
A genetikai mutációk heterogenitása és az egyedek közötti variációk miatt a klinikai tünetek és az ALA/PBG szintek az AIP alanyokban nyilvánvaló variabilitást mutattak a vizeletmintákban mind akut rohamok, mind remisszió idején; minden alany saját kontrollja lesz, így ez a vizsgálat egy egyénileg kontrollált klinikai vizsgálat lesz. A klinikai vizsgálat végén a hatásosság értékelése a klinikai és biokémiai változások alapján történik az előző megfigyeléses vizsgálatban megállapított kiindulási értékhez képest.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Madrid, Spanyolország, 28041
- 12 Octubre Hospital
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanyolország, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A páciens írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezése
- Életkor 18 és 64 év között, beleértve.
- Az akut intermittáló porfíria (AIP) megerősített diagnózisával rendelkező betegek, amint azt klinikai, biokémiai adatok és a porfobilinogén deamináz (PBGD) génmutáció genetikai igazolása igazolja. A betegnek súlyos AIP állapotúnak kell lennie, akut rohamok (akut porfiria klinikai megnyilvánulása) miatt az előző évben legalább két kórházi kezeléssel, vagy az előző év során legalább négy alkalommal kórházi kezelés szükségessége miatt (beleértve a napot is) - kórházi és otthoni kórházi program)
- Korábbi részvétel az "Akut intermittáló porfíriás betegek megfigyelési vizsgálatában" legalább hat hónapig.
- Képes az utasítások követésére és az együttműködésre a vizsgálat során
Kizárási kritériumok:
- Terhes nők, amint azt pozitív vizelet terhességi teszt igazolja, vagy terhes nők
- Fogamzóképes korú női alanyok, akik legalább a vizsgálat ideje alatt nem alkalmaznak barrier-elvű fogamzásgátlási módszert.
- Férfi alanyok olyan fogamzóképes partnerekkel, akik nem használnak akadálymentes fogamzásgátlási módszert, legalábbis a vizsgálat ideje alatt
- Vírusos, autoimmun vagy metabolikus eredetű akut vagy krónikus májbetegség
- Az akut vagy krónikus súlyos gasztrointesztinális diszfunkció anamnézisében (amely eltér az AIP akut rohamához társuló tipikus gyomor-bélrendszeri tünetektől), a vezető kutató véleménye szerint
- veseelégtelenség (vesekárosodás, mint plazma kreatinin > 2 mg/dl (150 µmol/l)), súlyos légúti betegség, súlyos autoimmun betegség vagy súlyos akut aktív fertőzés
- Aktív Hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka, amit a HBs antigén vagy HCV-antitestek pozitivitás tükröz (HCV-antitest-pozitivitás esetén HCV-RNS tesztet kell végezni az aktív vírusreplikáció megerősítésére )
- Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) szerológiai teszt
- Kábítószer-használat (kannabisz, kokain, amfetaminok, barbiturátok) vagy alkohollal való visszaélés vagy függőség a kiválasztási látogatást megelőző három hónapban
- Az adeno-asszociált 5-ös szerotípus (AAV5) elleni neutralizáló antitestek jelenléte
- Jelenlegi vagy korábbi (az előző 12 hónapon belüli) részvétel génterápiás vizsgálatban.
- Korábbi részvétel (bármikor) AAV vektorokat használó génterápiás kísérletben
- Bármilyen más betegség vagy állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint ellenjavallt a vizsgálatban való részvételtől, mert kockázatnak teheti ki a beteget, vagy mert kizárja a beteget a vizsgálat ütemtervének elvégzéséből.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: A kohorsz
rAAV2/5-PBGD vektordózis 1
|
Az rAAV2/5-PBGD vektor intravénás injekciója, egyszeri beadás az 1. napon.
|
|
Kísérleti: B kohorsz
rAAV2/5-PBGD vektor adagolása 2
|
Az rAAV2/5-PBGD vektor intravénás injekciója, egyszeri beadás az 1. napon.
|
|
Kísérleti: C kohorsz
rAAV2/5-PBGD vektor adagolása 3
|
Az rAAV2/5-PBGD vektor intravénás injekciója, egyszeri beadás az 1. napon.
|
|
Kísérleti: D kohorsz
rAAV2/5-PBGD vektor adagolása 4
|
Az rAAV2/5-PBGD vektor intravénás injekciója, egyszeri beadás az 1. napon.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Nemkívánatos eseményekkel és súlyos nemkívánatos eseményekkel járó betegek száma
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Az AIP kezelésére szolgáló rAAV2/5-PBGD vizsgálati génterápiás (GT) termék biztonságosságának felmérése és maximális terápiásan biztonságos dózisának meghatározása érdekében a nemkívánatos események és/vagy súlyos nemkívánatos események előfordulásának regisztrálása és értékelése az azonosított dózis mellett történik. végre kell hajtani
|
Akár 48 hétig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezelés hatása a porfobilinogén (PBG) és a delta-aminolevulinsav (ALA) vizeletszintjére.
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Akár 48 hétig
|
|
|
Az akut intermittáló porfíria klinikai evolúciója. A kórházi kezelések gyakorisága
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Akár 48 hétig
|
|
|
Az AIP-tünetek kezelésének gyakorisága
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Összegyűjtik a tüneteket csökkentő speciális kezelések (fájdalomcsillapítók, hemin és glükóz endovénás oldatok) szükségességével kapcsolatos információkat.
|
Akár 48 hétig
|
|
Az AIP betegek pszichológiai értékelése
Időkeret: Akár 48 hétig
|
A szorongást és a depressziót a Beck Anxiety Inventory (BAI) és a Beck Depression Inventory (BDI) minősítési skálák segítségével értékelik.
|
Akár 48 hétig
|
|
Az AIP betegek egészséggel kapcsolatos életminősége
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Az egészséggel kapcsolatos életminőséget az SF-36v2 kérdőív segítségével értékelik
|
Akár 48 hétig
|
|
Az AIP tünetek gyakorisága
Időkeret: Akár 48 hétig
|
Akár 48 hétig
|
|
|
Farmakokinetikai paraméterek
Időkeret: Válogató látogatás, 1., 2. és 3. nap, 1. hét, 2. hét, 3. hét és 4. hét
|
Válogató látogatás, 1., 2. és 3. nap, 1. hét, 2. hét, 3. hét és 4. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Juan Ruiz, MD, Digna Biotech S.L.
- Kutatásvezető: Jesus Prieto, MD, Clinica Universidad de Navarra
- Kutatásvezető: Rafael Enriquez de Salamanca, MD, Hospital 12 de Octubre
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- AAVPBGD-AIP-001
- 2011-005590-23 (EudraCT szám)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .