Essai clinique de thérapie génique de phase I utilisant le vecteur rAAV2/5-PBGD pour le traitement de la porphyrie aiguë intermittente

La porphyrie aiguë intermittente (AIP) est héritée comme un trouble autosomique dominant de la voie de biosynthèse de l'hème. L'AIP est causée par un défaut génétique de la porphobilinogène désaminase (PBGD), une enzyme clé pour la synthèse de l'hème.

L'AIP est caractérisée par des épisodes aigus et des périodes asymptomatiques. Les symptômes neuropathiques sont prédominants dans ces crises, qui peuvent être liés à l'effet toxique produit par les précurseurs acide delta-aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG), accumulés en raison du déficit enzymatique. Il survient avec une très faible prévalence (1 sur 50 000), mais les chiffres de prévalence basés sur les manifestations cliniques (c'est-à-dire les crises aiguës) sous-estiment largement le nombre de patients atteints de PIA latente.

Les douleurs abdominales sont le symptôme le plus courant, parfois accompagnées de constipation. Des paresthésies et des paralysies se produisent également, et la mort peut résulter d'une paralysie respiratoire. D'autres symptômes, notamment des convulsions, des épisodes psychotiques et de l'hypertension, se développent pendant les crises aiguës. Ils peuvent être précipités par des médicaments porphyrogènes tels que les barbituriques, les progestatifs et les sulfamides, dont certains sont connus pour induire la première étape de contrôle de la vitesse dans la synthèse de l'hème, la synthèse de l'ALA. D'autres précipitants connus sont l'alcool, l'infection, la famine et les changements hormonaux; les attaques sont plus fréquentes chez les femmes. Les crises aiguës surviennent rarement avant la puberté.

Il s'agit d'un essai clinique de phase I visant principalement à évaluer l'innocuité d'un vecteur adéno-associé recombinant avec un promoteur spécifique du foie pour l'expression de la PBGD (rAAV2/5-PBGD), pour le traitement de la porphyrie aiguë intermittente.

Les patients seront recrutés dans un essai multicentrique adaptatif à escalade de dose afin d'évaluer le profil d'innocuité et d'établir la dose thérapeutique maximale sûre à administrer aux patients dans le cadre d'un autre essai clinique de confirmation ou pivot.

Cet essai clinique est précédé d'une « Étude observationnelle de patients atteints de porphyrie aiguë intermittente » (DIG-API-2011-01). Dans cette étude observationnelle, des patients atteints de PIA sévère ont été suivis pendant 6 à 24 mois maximum. Pendant ce temps, les conditions cliniques et de laboratoire (biochimie du sang et de l'urine) des patients ont été évaluées, afin d'établir une ligne de base et un historique cliniques et biologiques pour comparer les résultats futurs de cet essai clinique.

Au cours de cet essai clinique, la sécurité sera évaluée par l'évaluation des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG). Une évaluation complète des données cliniques et de laboratoire (sang et urine) sera recueillie. L'étude étudiera également comme critère d'évaluation secondaire l'effet de ce traitement sur la modification d'autres aspects de l'état du patient.

En raison de l'hétérogénéité des mutations génétiques et des variations interindividuelles, la symptomatologie clinique et les niveaux d'ALA/PBG chez les sujets AIP ont montré une variabilité évidente dans les échantillons d'urine à la fois pendant les crises aiguës et pendant la rémission ; chaque sujet sera son propre contrôle, donc cette étude sera un essai clinique intra-individuel contrôlé. À la fin de l'essai clinique, l'évaluation de l'efficacité sera effectuée sur la base des changements cliniques et biochimiques par rapport à la ligne de base établie dans l'étude observationnelle précédente.