Studio clinico di terapia genica di fase I che utilizza il vettore rAAV2/5-PBGD per il trattamento della porfiria acuta intermittente
Sperimentazione clinica di fase I, multicentrica, in aperto, monodose, a dose variabile per studiare la sicurezza e la tollerabilità di una terapia genica rAAV2/5-PBGD per il trattamento della porfiria acuta intermittente
Questo è uno studio di fase I volto a determinare la sicurezza del prodotto sperimentale di terapia genica (rAAV2/5-PBGD) per il trattamento della porfiria acuta intermittente (AIP).
Fino a otto pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità parteciperanno a questo studio clinico di fase I multicentrico, in aperto, a dose singola e con dosaggio variabile.
I pazienti arruolati saranno seguiti per valutare il profilo di sicurezza del prodotto sperimentale di terapia genica e per stabilire la massima dose terapeutica sicura da somministrare in futuri studi clinici di conferma/perno. Verrà inoltre valutata la risposta biologica e clinica al trattamento con rAAV2/5-PBGD nei pazienti con AIP.
Verrà eseguita una valutazione completa dei dati clinici (sintomi e valutazione della qualità della vita) e di laboratorio (sangue e urine).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La porfiria acuta intermittente (AIP) è ereditata come una malattia autosomica dominante della via della biosintesi dell'eme. L'AIP è causata da un difetto genetico nella porfobilinogeno deaminasi (PBGD), un enzima chiave per la sintesi dell'eme.
L'AIP è caratterizzata da episodi acuti e periodi asintomatici. I sintomi neuropatici sono prevalentemente in questi attacchi, che possono essere correlati all'effetto tossico prodotto dai precursori acido delta-aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG), accumulati a causa del deficit enzimatico. Si verifica con una prevalenza molto bassa (1 su 50.000), ma i dati sulla prevalenza basati sulle manifestazioni cliniche (ad es. attacchi acuti) sottostimano notevolmente il numero di pazienti con AIP latente.
Il dolore addominale è il sintomo più comune, a volte con stitichezza. Si verificano anche parestesia e paralisi e la morte può derivare dalla paralisi respiratoria. Altri sintomi, tra cui convulsioni, episodi psicotici e ipertensione, si sviluppano durante gli attacchi acuti. Possono essere precipitati da farmaci porfirogenici come barbiturici, progestinici e sulfamidici, alcuni dei quali sono noti per indurre la prima fase di controllo della velocità nella sintesi dell'eme, la sintesi di ALA. Altri precipitanti noti sono alcol, infezioni, fame e cambiamenti ormonali; gli attacchi sono più comuni nelle donne. Gli attacchi acuti si verificano raramente prima della pubertà.
Si tratta di uno studio clinico di Fase I volto principalmente a valutare la sicurezza di un vettore adeno associato ricombinante con un promotore specifico del fegato per l'espressione di PBGD (rAAV2/5-PBGD), per il trattamento della porfiria acuta intermittente.
I pazienti saranno arruolati in uno studio multicentrico con aumento della dose adattativo per valutare il profilo di sicurezza e stabilire la dose terapeutica massima sicura da somministrare ai pazienti in un ulteriore studio clinico di conferma o cardine.
Questo studio clinico è preceduto da uno "Studio osservazionale su pazienti affetti da porfiria acuta intermittente" (DIG-API-2011-01). In questo studio osservazionale, i pazienti con AIP grave sono stati seguiti da 6 fino a un massimo di 24 mesi. Durante questo periodo, sono state valutate le condizioni cliniche e di laboratorio (biochimica del sangue e delle urine) dei pazienti, al fine di stabilire la base clinica e biologica e la storia per confrontare i risultati futuri di questo studio clinico.
Durante questo studio clinico, la sicurezza sarà valutata mediante la valutazione degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE). Verrà raccolta una valutazione completa dei dati clinici e di laboratorio (sangue e urine). Lo studio esaminerà anche come endpoint secondari l'effetto di questo trattamento per modificare altri aspetti della condizione del paziente.
A causa dell'eterogeneità delle mutazioni genetiche e della variazione interindividuale, la sintomatologia clinica ei livelli di ALA/PBG nei soggetti AIP hanno mostrato un'evidente variabilità nei campioni di urina sia durante gli attacchi acuti che durante la remissione; ogni soggetto sarà il proprio controllo, quindi questo studio sarà uno studio clinico controllato intra-individualmente. Al termine della sperimentazione clinica verrà effettuata la valutazione dell'efficacia sulla base dei cambiamenti clinici e biochimici rispetto al basale stabilito nel precedente studio osservazionale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Madrid, Spagna, 28041
- 12 Octubre Hospital
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Spagna, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto del paziente
- Età compresa tra 18 e 64 anni, inclusi.
- Pazienti con diagnosi confermata di porfiria acuta intermittente (AIP), come confermato da dati clinici, biochimici e conferma genetica della mutazione del gene porfobilinogeno deaminasi (PBGD). Il paziente deve avere una grave condizione di AIP, con almeno due ricoveri nell'anno precedente per attacchi acuti (manifestazioni cliniche di porfiria acuta), o almeno quattro ricoveri nell'anno precedente per necessità di somministrazione di cure ospedaliere (incluse le cure diurne -programma ospedaliero e domiciliare)
- Precedente partecipazione allo "Studio osservazionale dei pazienti con porfiria acuta intermittente" per almeno sei mesi.
- Capacità di seguire le istruzioni e collaborare durante lo svolgimento dello studio
Criteri di esclusione:
- Donne in gravidanza, come confermato da un test di gravidanza sulle urine positivo, o con intenzione di rimanere incinta
- Soggetti di sesso femminile in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi di barriera, almeno durante lo studio.
- Soggetti di sesso maschile con partner in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi di barriera, almeno durante lo studio
- Malattia epatica acuta o cronica di origine virale, autoimmune o metabolica
- Anamnesi di grave disfunzione gastrointestinale acuta o cronica (diversa da quei tipici sintomi gastrointestinali associati a un attacco acuto di AIP), secondo il parere del ricercatore principale
- Disturbi renali (insufficienza renale definita come creatinina plasmatica > 2 mg/dl (150 µmol/l)), grave malattia respiratoria, grave malattia autoimmune o grave infezione acuta attiva
- Evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) come indicato dall'antigene HBs o dalla positività agli anticorpi anti-HCV (in caso di positività agli anticorpi anti-HCV deve essere eseguito un test dell'RNA dell'HCV per confermare la replicazione virale attiva )
- Test sierologico positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Storia di uso di droghe (cannabis, cocaina, anfetamine, barbiturici) o abuso o dipendenza da alcol, nei tre mesi precedenti la visita di selezione
- Presenza di anticorpi neutralizzanti contro il sierotipo 5 adeno-associato (AAV5)
- Partecipazione attuale o precedente (nei 12 mesi precedenti) a uno studio di terapia genica.
- Precedente partecipazione (in qualsiasi momento) a uno studio di terapia genica utilizzando vettori AAV
- Qualsiasi altra malattia o condizione che, a parere del ricercatore principale, controindica la partecipazione allo studio perché può esporre il paziente a un rischio o perché squalifica il paziente per completare il programma dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte A
Dosaggio del vettore rAAV2/5-PBGD 1
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Iniezione endovenosa del vettore rAAV2/5-PBGD, singola somministrazione il giorno 1.
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Sperimentale: Coorte B
Dosaggio del vettore rAAV2/5-PBGD 2
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Iniezione endovenosa del vettore rAAV2/5-PBGD, singola somministrazione il giorno 1.
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Sperimentale: Coorte C
Dosaggio del vettore rAAV2/5-PBGD 3
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Iniezione endovenosa del vettore rAAV2/5-PBGD, singola somministrazione il giorno 1.
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Sperimentale: Coorte D
Dosaggio del vettore rAAV2/5-PBGD 4
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Iniezione endovenosa del vettore rAAV2/5-PBGD, singola somministrazione il giorno 1.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di pazienti con eventi avversi ed eventi avversi gravi
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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Valutare la sicurezza e determinare la dose terapeutica massima sicura del prodotto sperimentale di terapia genica (GT) rAAV2/5-PBGD per il trattamento dell'AIP, registrando e valutando il verificarsi di eventi avversi e/o eventi avversi gravi alla dose identificata essere eseguito
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Fino a 48 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Effetto del trattamento sui livelli urinari di porfobilinogeno (PBG) e acido delta-aminolevulinico (ALA).
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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Fino a 48 settimane
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Evoluzione clinica della porfiria intermittente acuta. Frequenza dei ricoveri
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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Fino a 48 settimane
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Frequenza dei trattamenti per i sintomi dell'AIP
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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Verranno raccolte le informazioni relative alla necessità di trattamenti specifici per il controllo dei sintomi (analgesici, soluzioni endovenose di emina e glucosio).
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Fino a 48 settimane
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Valutazione psicologica dei pazienti AIP
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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L'ansia e la depressione saranno valutate utilizzando le scale di valutazione Beck Anxiety Inventory (BAI) e Beck Depression Inventory (BDI).
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Fino a 48 settimane
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Qualità della vita correlata alla salute dei pazienti AIP
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata attraverso il questionario SF-36v2
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Fino a 48 settimane
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Frequenza dei sintomi di AIP
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane
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Fino a 48 settimane
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Parametri farmacocinetici
Lasso di tempo: Visita di selezione, giorni 1, 2 e 3, settimana 1, settimana 2, settimana 3 e settimana 4
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Visita di selezione, giorni 1, 2 e 3, settimana 1, settimana 2, settimana 3 e settimana 4
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Juan Ruiz, MD, Digna Biotech S.L.
- Investigatore principale: Jesus Prieto, MD, Clinica Universidad de Navarra
- Investigatore principale: Rafael Enriquez de Salamanca, MD, Hospital 12 de Octubre
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AAVPBGD-AIP-001
- 2011-005590-23 (Numero EudraCT)
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