Badanie kliniczne fazy I terapii genowej z wykorzystaniem wektora rAAV2/5-PBGD w leczeniu ostrej porfirii przerywanej

Ostra przerywana porfiria (AIP) jest dziedziczona jako autosomalne dominujące zaburzenie szlaku biosyntezy hemu. AIP jest spowodowane genetycznym defektem deaminazy porfobilinogenu (PBGD), kluczowego enzymu do syntezy hemu.

AIP charakteryzuje się ostrymi epizodami i okresami bezobjawowymi. W atakach tych dominują objawy neuropatyczne, co może być związane z działaniem toksycznym wytwarzanym przez prekursory kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu (PBG), nagromadzonych w wyniku niedoboru enzymu. Występuje z bardzo małą częstością (1 na 50 000), ale dane dotyczące częstości występowania oparte na objawach klinicznych (tj. ostrych atakach) znacznie zaniżają liczbę pacjentów z utajonym AIP.

Najczęstszym objawem jest ból brzucha, czasami z zaparciami. Występują również parestezje i porażenie, a śmierć może wynikać z porażenia oddechowego. Inne objawy, w tym drgawki, epizody psychotyczne i nadciśnienie, rozwijają się podczas ostrych ataków. Mogą być wytrącane przez leki porfirogenne, takie jak barbiturany, progestageny i sulfonamidy, z których niektóre indukują pierwszy etap kontrolujący szybkość syntezy hemu, syntezę ALA. Inne znane czynniki strącające to alkohol, infekcja, głód i zmiany hormonalne; ataki częściej występują u kobiet. Ostre ataki rzadko występują przed okresem dojrzewania.

Jest to badanie kliniczne fazy I, którego głównym celem jest ocena bezpieczeństwa rekombinowanego wektora związanego z adenowirusami ze specyficznym dla wątroby promotorem ekspresji PBGD (rAAV2/5-PBGD) w leczeniu ostrej przerywanej porfirii.

Pacjenci zostaną włączeni do wieloośrodkowego badania z adaptacyjną eskalacją dawki w celu oceny profilu bezpieczeństwa i ustalenia maksymalnej bezpiecznej dawki terapeutycznej, jaką należy podawać pacjentom w dalszym potwierdzającym lub kluczowym badaniu klinicznym.

To badanie kliniczne poprzedzone jest „Badaniem obserwacyjnym pacjentów z ostrą porfirią przerywaną” (DIG-API-2011-01). W tym badaniu obserwacyjnym pacjentów z ciężkim AIP obserwowano przez okres od 6 do maksymalnie 24 miesięcy. W tym czasie oceniano stan kliniczny i laboratoryjny (biochemia krwi i moczu) pacjentów w celu ustalenia klinicznej i biologicznej linii bazowej oraz historii w celu porównania przyszłych wyników tego badania klinicznego.

Podczas tego badania klinicznego bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie oceny zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). Zostanie zebrana pełna ocena danych klinicznych i laboratoryjnych (z krwi i moczu). Badanie będzie również badać jako drugorzędowe punkty końcowe wpływ tego leczenia na modyfikację innych aspektów stanu pacjenta.

Ze względu na heterogenność mutacji genetycznych i zmienność międzyosobniczą objawy kliniczne i poziomy ALA/PBG u pacjentów z AIP wykazały wyraźną zmienność próbek moczu zarówno podczas ostrych ataków, jak i podczas remisji; każdy pacjent będzie stanowił własną kontrolę, więc to badanie będzie badaniem klinicznym z kontrolą indywidualną. Na koniec badania klinicznego zostanie przeprowadzona ocena skuteczności na podstawie zmian klinicznych i biochemicznych w porównaniu z wartością wyjściową ustaloną w poprzednim badaniu obserwacyjnym.