Фаза I клинических испытаний генной терапии с использованием вектора rAAV2/5-PBGD для лечения острой перемежающейся порфирии

Острая перемежающаяся порфирия (ОИП) наследуется как аутосомно-доминантное нарушение пути биосинтеза гема. AIP вызывается генетическим дефектом порфобилиногендезаминазы (PBGD), ключевого фермента синтеза гема.

АИП характеризуется острыми эпизодами и бессимптомными периодами. При этих приступах преобладают нейропатические симптомы, что может быть связано с токсическим действием предшественников дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), накопленных вследствие недостаточности фермента. Это происходит с очень низкой распространенностью (1 на 50 000), но данные о распространенности, основанные на клинических проявлениях (например, острые приступы), сильно занижают количество пациентов с латентным ОИП.

Боль в животе является наиболее распространенным симптомом, иногда с запором. Также возникают парестезии и параличи, а смерть может наступить в результате паралича дыхания. Другие симптомы, включая судороги, психотические эпизоды и артериальную гипертензию, развиваются во время острых приступов. Они могут быть вызваны порфирогенными препаратами, такими как барбитураты, прогестагены и сульфаниламиды, некоторые из которых, как известно, индуцируют первую регулирующую скорость стадию синтеза гема, синтез АЛК. Другими известными причинами являются алкоголь, инфекции, голодание и гормональные изменения; приступы чаще встречаются у женщин. Острые приступы редко возникают до полового созревания.

Это клиническое исследование фазы I, в основном направленное на оценку безопасности рекомбинантного аденоассоциированного вектора со специфичным для печени промотором экспрессии PBGD (rAAV2/5-PBGD) для лечения острой перемежающейся порфирии.

Пациенты будут включены в многоцентровое исследование с адаптивным повышением дозы для оценки профиля безопасности и установления максимальной терапевтической безопасной дозы, которая будет вводиться пациентам в дальнейшем подтверждающем или опорном клиническом исследовании.

Этому клиническому испытанию предшествует «Обсервационное исследование пациентов с острой перемежающейся порфирией» (DIG-API-2011-01). В этом обсервационном исследовании пациентов с тяжелым ОИП наблюдали в течение от 6 до максимум 24 месяцев. За это время были оценены клинические и лабораторные (биохимия крови и мочи) состояния пациентов, чтобы установить клинические и биологические исходные данные и анамнез для сравнения будущих результатов этого клинического исследования.

Во время этого клинического испытания безопасность будет оцениваться с помощью оценки нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Будет проведена полная оценка клинических и лабораторных данных (кровь и моча). В рамках исследования в качестве вторичных конечных точек будет также изучено влияние этого лечения на изменение других аспектов состояния пациента.

Из-за гетерогенности генетических мутаций и межиндивидуальных вариаций клиническая симптоматика и уровни ALA/PBG у субъектов с ОИП показали очевидную изменчивость в образцах мочи как во время острых приступов, так и во время ремиссии; каждый субъект будет своим собственным контролем, поэтому это исследование будет внутрииндивидуально контролируемым клиническим испытанием. В конце клинического исследования будет проведена оценка эффективности на основе клинических и биохимических изменений по сравнению с исходным уровнем, установленным в предыдущем обсервационном исследовании.