Ensaio Clínico de Terapia Gênica Fase I Usando o Vetor rAAV2/5-PBGD para o Tratamento de Porfiria Aguda Intermitente
Ensaio clínico Fase I, Multicêntrico, Aberto, Dose Única, Variando a Dose para Investigar a Segurança e a Tolerabilidade de uma Terapia Gênica rAAV2/5-PBGD para o Tratamento da Porfiria Aguda Intermitente
Este é um estudo de Fase I destinado a determinar a segurança do produto de terapia genética em investigação (rAAV2/5-PBGD) para o tratamento da Porfiria Aguda Intermitente (AIP).
Até oito pacientes que preencham os critérios de elegibilidade participarão deste ensaio clínico de Fase I multicêntrico, aberto, dose única e variação de dose.
Os pacientes inscritos serão acompanhados para avaliar o perfil de segurança do produto experimental de terapia genética e para estabelecer a dose terapêutica segura máxima a ser administrada em futuros ensaios clínicos confirmatórios/principais. Além disso, será avaliada a resposta biológica e clínica ao tratamento com rAAV2/5-PBGD em pacientes com PAI.
Será realizada uma avaliação completa dos dados clínicos (sintomas e avaliação da qualidade de vida) e laboratoriais (sangue e urina).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A Porfiria Aguda Intermitente (AIP) é herdada como um distúrbio autossômico dominante da via de biossíntese do heme. AIP é causada por um defeito genético na porfobilinogênio desaminase (PBGD), uma enzima chave para a síntese do heme.
A PAI é caracterizada por episódios agudos e períodos assintomáticos. Nestas crises predominam sintomas neuropáticos, que podem estar relacionados ao efeito tóxico produzido pelos precursores ácido delta-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG), acumulados pela deficiência enzimática. Ocorre com prevalência muito baixa (1 em 50.000), mas os números de prevalência baseados em manifestações clínicas (ou seja, ataques agudos) subestimam muito o número de pacientes com PAI latente.
Dor abdominal é o sintoma mais comum, às vezes com constipação. Parestesia e paralisia também ocorrem, e a morte pode resultar de paralisia respiratória. Outros sintomas, incluindo convulsões, episódios psicóticos e hipertensão, desenvolvem-se durante os ataques agudos. Eles podem ser precipitados por drogas porfirogênicas como barbitúricos, progestagênios e sulfonamidas, alguns dos quais são conhecidos por induzir a primeira etapa de controle da taxa na síntese de heme, a síntese de ALA. Outros precipitantes conhecidos são álcool, infecção, fome e alterações hormonais; ataques são mais comuns em mulheres. Ataques agudos raramente ocorrem antes da puberdade.
Este é um ensaio clínico de Fase I cujo principal objetivo é avaliar a segurança de um vetor adenoassociado recombinante com um promotor específico do fígado para a expressão de PBGD (rAAV2/5-PBGD), para o tratamento da Porfiria Aguda Intermitente.
Os pacientes serão inscritos em um estudo multicêntrico adaptativo de escalonamento de dose para avaliar o perfil de segurança e para estabelecer a dose terapêutica segura máxima a ser administrada aos pacientes em outro estudo clínico confirmatório ou principal.
Este ensaio clínico é precedido por um "Estudo observacional de pacientes com porfiria aguda intermitente" (DIG-API-2011-01). Neste estudo observacional, pacientes com PAI grave foram acompanhados por 6 a um máximo de 24 meses. Durante este tempo, as condições clínicas e laboratoriais (bioquímica sanguínea e urinária) dos pacientes foram avaliadas, a fim de estabelecer linha de base clínica e biológica e história para comparar os resultados futuros deste ensaio clínico.
Durante este ensaio clínico, a segurança será avaliada pela avaliação de Eventos Adversos (EAs) e Eventos Adversos Graves (SAEs). Uma avaliação completa dos dados clínicos e laboratoriais (sangue e urina) será coletada. O estudo também investigará como desfechos secundários o efeito desse tratamento para modificar outros aspectos da condição do paciente.
Devido à heterogeneidade das mutações genéticas e variação interindividual, a sintomatologia clínica e os níveis de ALA/PBG em indivíduos com PAI mostraram uma variabilidade evidente nas amostras de urina tanto durante os ataques agudos quanto durante a remissão; cada sujeito será seu próprio controle, então este estudo será um ensaio clínico intraindividualmente controlado. Ao final do ensaio clínico será realizada a avaliação da eficácia com base nas alterações clínicas e bioquímicas em comparação com a linha de base estabelecida no estudo observacional anterior.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Madrid, Espanha, 28041
- 12 Octubre Hospital
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Espanha, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito do paciente
- Idade entre 18 e 64 anos, inclusive.
- Pacientes com diagnóstico confirmado de Porfiria Aguda Intermitente (PAI), confirmado por dados clínicos, bioquímicos e confirmação genética da mutação do gene da porfobilinogênio desaminase (PBGD). O paciente deve apresentar quadro grave de PAI, com pelo menos duas internações no ano anterior por crises agudas (manifestações clínicas de porfiria aguda), ou pelo menos quatro internações no ano anterior devido à necessidade de administração de tratamento hospitalar (incluindo dia - programa hospitalar e hospitalar domiciliar)
- Participação prévia no "Estudo observacional de pacientes com porfiria intermitente aguda" por pelo menos seis meses.
- Capacidade de seguir instruções e cooperar durante a condução do estudo
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas, confirmadas por teste de gravidez de urina positivo, ou com intenção de engravidar
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não estão usando métodos contraceptivos de barreira, pelo menos durante o estudo.
- Indivíduos do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar que não estão usando métodos contraceptivos de barreira, pelo menos durante o estudo
- Doença hepática aguda ou crônica de causas virais, autoimunes ou metabólicas
- História de disfunção gastrointestinal grave aguda ou crônica (diferente dos sintomas gastrointestinais típicos associados a um ataque agudo de PAI), na opinião do investigador principal
- Distúrbio renal (insuficiência renal definida como creatinina plasmática > 2 mg/dl (150 µmol/l)), doença respiratória grave, doença autoimune grave ou infecção ativa aguda grave
- Evidência de infecção ativa pelo vírus da Hepatite B (HBV) ou pelo vírus da Hepatite C (HCV), conforme refletido pelo antígeno HBs ou positividade de anticorpos HCV (no caso de positividade de anticorpos HCV, um teste de HCV-RNA deve ser realizado para confirmar a replicação viral ativa )
- Teste sorológico positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- História de uso de drogas (maconha, cocaína, anfetaminas, barbitúricos) ou abuso ou dependência de álcool, durante os três meses anteriores à visita de seleção
- Presença de anticorpos neutralizantes contra o sorotipo 5 adeno-associado (AAV5)
- Participação atual ou anterior (nos últimos 12 meses) em um estudo de terapia genética.
- Participação anterior (a qualquer momento) em um ensaio de terapia gênica usando vetores AAV
- Qualquer outra doença ou condição que, na opinião do investigador principal, contraindique a participação no estudo porque pode expor o paciente a um risco ou porque o desqualifica para cumprir o cronograma do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte A
Dosagem de vetor rAAV2/5-PBGD 1
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Injeção intravenosa do vetor rAAV2/5-PBGD, administração única no Dia 1.
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Experimental: Coorte B
Dosagem de vetor rAAV2/5-PBGD 2
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Injeção intravenosa do vetor rAAV2/5-PBGD, administração única no Dia 1.
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Experimental: Coorte C
Dosagem do vetor rAAV2/5-PBGD 3
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Injeção intravenosa do vetor rAAV2/5-PBGD, administração única no Dia 1.
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Experimental: Coorte D
Dosagem do vetor rAAV2/5-PBGD 4
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Injeção intravenosa do vetor rAAV2/5-PBGD, administração única no Dia 1.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com eventos adversos e eventos adversos graves
Prazo: Até 48 semanas
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Avaliar a segurança e determinar a dose terapêutica segura máxima do produto de terapia gênica (GT) experimental rAAV2/5-PBGD para o tratamento de PAI, registrando e avaliando a ocorrência de Eventos Adversos e/ou Eventos Adversos Graves na dose identificada ser executado
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Até 48 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Efeito do tratamento no nível urinário de porfobilinogênio (PBG) e ácido delta-aminolevulínico (ALA).
Prazo: Até 48 semanas
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Até 48 semanas
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Evolução clínica da porfiria intermitente aguda. Frequência de internações
Prazo: Até 48 semanas
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Até 48 semanas
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Frequência de tratamentos para sintomas de PAI
Prazo: Até 48 semanas
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Serão coletadas informações sobre a necessidade de tratamentos específicos para controle dos sintomas (analgésicos, soluções endovenosas de hemina e glicose).
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Até 48 semanas
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Avaliação psicológica de pacientes com PAI
Prazo: Até 48 semanas
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A ansiedade e a depressão serão avaliadas por meio das escalas de avaliação do Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e do Inventário de Depressão de Beck (BDI).
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Até 48 semanas
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Qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com PAI
Prazo: Até 48 semanas
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A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada por meio do questionário SF-36v2
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Até 48 semanas
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Frequência dos sintomas de PAI
Prazo: Até 48 semanas
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Até 48 semanas
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Parâmetros farmacocinéticos
Prazo: Visita de seleção, Dias 1, 2 e 3, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4
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Visita de seleção, Dias 1, 2 e 3, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Juan Ruiz, MD, Digna Biotech S.L.
- Investigador principal: Jesus Prieto, MD, Clinica Universidad de Navarra
- Investigador principal: Rafael Enriquez de Salamanca, MD, Hospital 12 de Octubre
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AAVPBGD-AIP-001
- 2011-005590-23 (Número EudraCT)
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