Klinická studie fáze I genové terapie s použitím vektoru rAAV2/5-PBGD pro léčbu akutní intermitentní porfyrie
Fáze I, multicentrická, otevřená, jednorázová klinická studie s rozsahem dávek ke zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti genové terapie rAAV2/5-PBGD pro léčbu akutní intermitentní porfyrie
Toto je studie fáze I, jejímž cílem je určit bezpečnost zkoumaného produktu genové terapie (rAAV2/5-PBGD) pro léčbu akutní intermitentní porfyrie (AIP).
Tohoto multicentrického, otevřeného klinického hodnocení fáze I s jednorázovou dávkou a rozsahem dávek se zúčastní až osm pacientů splňujících kritéria způsobilosti.
Zařazení pacienti budou sledováni za účelem posouzení bezpečnostního profilu hodnoceného produktu genové terapie a stanovení maximální terapeutické bezpečné dávky, která má být podávána v budoucích potvrzujících/klíčových klinických studiích. Kromě toho bude hodnocena biologická a klinická odpověď na léčbu rAAV2/5-PBGD u pacientů s AIP.
Bude provedeno kompletní vyhodnocení klinických (symptomy a hodnocení kvality života) a laboratorních (krev a moč) údajů.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Akutní intermitentní porfyrie (AIP) je dědičná jako autozomálně dominantní porucha dráhy biosyntézy hemu. AIP je způsobena genetickým defektem porfobilinogen deaminázy (PBGD), klíčového enzymu pro syntézu hemu.
AIP je charakterizována akutními epizodami a asymptomatickými obdobími. U těchto záchvatů jsou převážně neuropatické symptomy, které mohou souviset s toxickým účinkem produkovaným prekurzory kyseliny delta-aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG), které se nahromadily v důsledku nedostatku enzymu. Vyskytuje se s velmi nízkou prevalencí (1 z 50 000), ale údaje o prevalenci založené na klinických projevech (tj. akutní ataky) značně podhodnocují počet pacientů s latentní AIP.
Bolest břicha je nejčastějším příznakem, někdy se zácpou. Objevuje se také parestézie a paralýza a následkem respirační paralýzy může být smrt. Další příznaky, včetně záchvatů, psychotických epizod a hypertenze, se vyvíjejí během akutních záchvatů. Mohou být sráženy porfyrogenními léčivy, jako jsou barbituráty, gestageny a sulfonamidy, o některých z nich je známo, že indukují první krok řízení rychlosti v syntéze hemu, syntézu ALA. Dalšími známými precipitanty jsou alkohol, infekce, hladovění a hormonální změny; útoky jsou častější u žen. Akutní záchvaty se před pubertou objevují jen zřídka.
Toto je klinická studie fáze I zaměřená především na vyhodnocení bezpečnosti rekombinantního adeno asociovaného vektoru s jaterně specifickým promotorem pro expresi PBGD (rAAV2/5-PBGD) pro léčbu akutní intermitentní porfyrie.
Pacienti budou zařazeni do adaptivní multicentrické studie s eskalací dávky za účelem posouzení bezpečnostního profilu a stanovení maximální terapeutické bezpečné dávky, která má být podávána pacientům v další potvrzující nebo klíčové klinické studii.
Této klinické studii předchází „Observační studie pacientů s akutní intermitentní porfyrií“ (DIG-API-2011-01). V této observační studii byli pacienti s těžkou AIP sledováni po dobu 6 až maximálně 24 měsíců. Během této doby byly hodnoceny klinický a laboratorní stav (biochemie krve a moči) pacientů, aby bylo možné stanovit klinický a biologický výchozí stav a anamnézu pro porovnání budoucích výsledků této klinické studie.
Během této klinické studie bude bezpečnost hodnocena hodnocením nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAEs). Bude shromážděno kompletní vyhodnocení klinických a laboratorních údajů (krev a moči). Studie bude také zkoumat jako sekundární koncové body účinek této léčby na modifikaci dalších aspektů stavu pacienta.
Vzhledem k heterogenitě genetických mutací a interindividuálním variacím vykazovala klinická symptomatologie a hladiny ALA/PBG u subjektů s AIP zjevnou variabilitu ve vzorcích moči jak během akutních záchvatů, tak během remise; každý subjekt bude svou vlastní kontrolou, takže tato studie bude intraindividuálně kontrolovanou klinickou studií. Na konci klinické studie bude provedeno hodnocení účinnosti na základě klinických a biochemických změn ve srovnání s výchozí hodnotou stanovenou v předchozí observační studii.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Madrid, Španělsko, 28041
- 12 Octubre Hospital
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Španělsko, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacientův písemný informovaný souhlas
- Věk od 18 do 64 let včetně.
- Pacienti s potvrzenou diagnózou akutní intermitentní porfyrie (AIP), potvrzenou klinickými, biochemickými údaji a genetickým potvrzením mutace genu porfobilinogen deaminázy (PBGD). Pacient musí být v těžkém stavu AIP, s minimálně dvěma hospitalizacemi v průběhu předchozího roku pro akutní ataku (klinické projevy akutní porfyrie), nebo minimálně čtyřmi hospitalizacemi v průběhu předchozího roku z důvodu požadavku podání nemocniční léčby (včetně dne -nemocniční a domácí nemocniční program)
- Předchozí účast na „Observační studii pacientů s akutní intermitentní porfyrií“ po dobu nejméně šesti měsíců.
- Schopnost dodržovat pokyny a spolupracovat při vedení studie
Kritéria vyloučení:
- Těhotné ženy, potvrzené pozitivním těhotenským testem v moči, nebo ženy s úmyslem otěhotnět
- Ženy ve fertilním věku, které alespoň během studie nepoužívají bariérové metody antikoncepce.
- Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku, které nepoužívají metody bariérové antikoncepce, alespoň během studie
- Akutní nebo chronické onemocnění jater z virových, autoimunitních nebo metabolických příčin
- Anamnéza akutní nebo chronické těžké gastrointestinální dysfunkce (jiné než typické gastrointestinální symptomy spojené s akutním záchvatem AIP), podle názoru hlavního zkoušejícího
- Porucha ledvin (porucha ledvin definovaná jako kreatinin v plazmě > 2 mg/dl (150 µmol/l)), těžké respirační onemocnění, těžké autoimunitní onemocnění nebo těžká akutní aktivní infekce
- Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), který se odráží v pozitivitě HBs antigenu nebo protilátek proti HCV (v případě pozitivity protilátek HCV by měl být proveden test HCV-RNA k potvrzení aktivní replikace viru )
- Pozitivní sérologický test na virus lidské imunodeficience (HIV).
- Anamnéza užívání drog (konopí, kokain, amfetaminy, barbituráty) nebo zneužívání alkoholu nebo závislosti během tří měsíců před selekcí
- Přítomnost neutralizačních protilátek proti adeno-asociovanému sérotypu 5 (AAV5)
- Současná nebo předchozí (během předchozích 12 měsíců) účast ve studii genové terapie.
- Předchozí účast (kdykoli) ve studii genové terapie s použitím AAV vektorů
- Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího kontraindikuje účast ve studii, protože může vystavit pacienta riziku nebo protože pacienta diskvalifikuje k dokončení plánu studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta A
Dávkování vektoru rAAV2/5-PBGD 1
|
Intravenózní injekce vektoru rAAV2/5-PBGD, jediné podání v den 1.
|
|
Experimentální: Kohorta B
Dávkování vektoru rAAV2/5-PBGD 2
|
Intravenózní injekce vektoru rAAV2/5-PBGD, jediné podání v den 1.
|
|
Experimentální: Kohorta C
Dávkování vektoru rAAV2/5-PBGD 3
|
Intravenózní injekce vektoru rAAV2/5-PBGD, jediné podání v den 1.
|
|
Experimentální: Kohorta D
Dávkování vektoru rAAV2/5-PBGD 4
|
Intravenózní injekce vektoru rAAV2/5-PBGD, jediné podání v den 1.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet pacientů s nežádoucími příhodami a závažnými nežádoucími příhodami
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Pro posouzení bezpečnosti a stanovení maximální terapeutické bezpečné dávky hodnoceného produktu genové terapie (GT) rAAV2/5-PBGD pro léčbu AIP bude registrace a vyhodnocování výskytu nežádoucích příhod a/nebo závažných nežádoucích příhod v určené dávce bude provedeno
|
Až 48 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vliv léčby na hladinu porfobilinogenu (PBG) a kyseliny delta-aminolevulové (ALA) v moči.
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Až 48 týdnů
|
|
|
Klinický vývoj akutní intermitentní porfyrie. Četnost hospitalizací
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Až 48 týdnů
|
|
|
Frekvence léčby symptomů AIP
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Budou shromažďovány informace týkající se požadavku specifické léčby pro kontrolu symptomů (analgetika, endovenózní roztoky heminu a glukózy).
|
Až 48 týdnů
|
|
Psychologické vyšetření pacientů s AIP
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Úzkost a deprese budou hodnoceny pomocí hodnotících škál Beck Anxiety Inventory (BAI) a Beck Depression Inventory (BDI).
|
Až 48 týdnů
|
|
Kvalita života pacientů s AIP související se zdravím
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Kvalita života související se zdravím bude hodnocena prostřednictvím dotazníku SF-36v2
|
Až 48 týdnů
|
|
Frekvence příznaků AIP
Časové okno: Až 48 týdnů
|
Až 48 týdnů
|
|
|
Farmakokinetické parametry
Časové okno: Výběrová návštěva, 1., 2. a 3. týden, 1. týden, 2. týden, 3. a 4. týden
|
Výběrová návštěva, 1., 2. a 3. týden, 1. týden, 2. týden, 3. a 4. týden
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Juan Ruiz, MD, Digna Biotech S.L.
- Vrchní vyšetřovatel: Jesus Prieto, MD, Clinica Universidad de Navarra
- Vrchní vyšetřovatel: Rafael Enriquez de Salamanca, MD, Hospital 12 de Octubre
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AAVPBGD-AIP-001
- 2011-005590-23 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .