Klinische fase I-gentherapiestudie met gebruik van de vector rAAV2/5-PBGD voor de behandeling van acute intermitterende porfyrie

Acute intermitterende porfyrie (AIP) wordt overgeërfd als een autosomaal dominante aandoening van de heembiosyntheseroute. AIP wordt veroorzaakt door een genetisch defect in porfobilinogeendeaminase (PBGD), een sleutelenzym voor de heemsynthese.

AIP wordt gekenmerkt door acute episodes en asymptomatische perioden. Neuropathische symptomen komen voornamelijk voor bij deze aanvallen, die verband kunnen houden met het toxische effect dat wordt geproduceerd door de voorlopers delta-aminolevulinezuur (ALA) en porfobilinogeen (PBG), geaccumuleerd vanwege het enzymdeficiëntie. Het komt voor met een zeer lage prevalentie (1 op 50.000), maar cijfers voor prevalentie op basis van klinische manifestaties (d.w.z. acute aanvallen) onderschatten het aantal patiënten met latente AIP enorm.

Buikpijn is het meest voorkomende symptoom, soms met obstipatie. Paresthesie en verlamming komen ook voor, en de dood kan het gevolg zijn van ademhalingsverlamming. Andere symptomen, waaronder epileptische aanvallen, psychotische episodes en hypertensie, ontwikkelen zich tijdens acute aanvallen. Ze kunnen worden geprecipiteerd door porfyrogene geneesmiddelen zoals barbituraten, progestagenen en sulfonamiden, waarvan bekend is dat sommige de eerste snelheidsbepalende stap in de heemsynthese, de ALA-synthese, induceren. Andere bekende oorzaken zijn alcohol, infectie, uithongering en hormonale veranderingen; aanvallen komen vaker voor bij vrouwen. Acute aanvallen komen zelden voor vóór de puberteit.

Dit is een klinische fase I-studie die voornamelijk gericht is op het evalueren van de veiligheid van een recombinante adeno-geassocieerde vector met een leverspecifieke promotor voor de PBGD-expressie (rAAV2/5-PBGD), voor de behandeling van acute intermitterende porfyrie.

De patiënten zullen worden opgenomen in een adaptieve dosis-escalatie, multicentrische studie om het veiligheidsprofiel te beoordelen en om de maximaal therapeutisch veilige dosis vast te stellen die aan patiënten moet worden toegediend in een verdere bevestigende of cruciale klinische studie.

Deze klinische proef wordt voorafgegaan door een "Observationele studie van patiënten met acute intermitterende porfyrie" (DIG-API-2011-01). In deze observationele studie zijn patiënten met ernstige AIP gevolgd gedurende 6 tot maximaal 24 maanden. Gedurende deze tijd werden de klinische en laboratoriumomstandigheden (biochemie van bloed en urine) van de patiënten geëvalueerd om de klinische en biologische basislijn en geschiedenis vast te stellen om de toekomstige resultaten van deze klinische studie te kunnen vergelijken.

Tijdens deze klinische proef zal de veiligheid worden beoordeeld door middel van de beoordeling van bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's). Er zal een volledige evaluatie van de klinische en laboratoriumgegevens (bloed en urine) worden verzameld. De studie zal ook als secundaire eindpunten het effect van deze behandeling onderzoeken om andere aspecten van de toestand van de patiënt te wijzigen.

Vanwege de heterogeniteit van genetische mutaties en interindividuele variatie, vertoonden klinische symptomatologie en ALA/PBG-niveaus bij AIP-proefpersonen een duidelijke variabiliteit in urinemonsters, zowel tijdens acute aanvallen als tijdens remissie; elk onderwerp zal zijn eigen controle zijn, dus deze studie zal een intra-individueel gecontroleerde klinische studie zijn. Aan het einde van de klinische proef zal de werkzaamheidsevaluatie worden uitgevoerd op basis van de klinische en biochemische veranderingen in vergelijking met de baseline die in de vorige observationele studie is vastgesteld.