Klinische Phase-I-Gentherapiestudie mit dem Vektor rAAV2/5-PBGD zur Behandlung von akuter intermittierender Porphyrie

Akute intermittierende Porphyrie (AIP) wird als autosomal dominante Störung des Häm-Biosyntheseweges vererbt. AIP wird durch einen genetischen Defekt in der Porphobilinogen-Deaminase (PBGD), einem Schlüsselenzym für die Häm-Synthese, verursacht.

AIP ist durch akute Episoden und asymptomatische Perioden gekennzeichnet. Bei diesen Anfällen treten überwiegend neuropathische Symptome auf, die möglicherweise mit der toxischen Wirkung zusammenhängen, die von den Vorläufern Delta-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) erzeugt wird, die sich aufgrund des Enzymmangels angesammelt haben. Sie tritt mit sehr geringer Prävalenz auf (1 von 50.000), aber Zahlen zur Prävalenz, die auf klinischen Manifestationen (d. h. akuten Attacken) basieren, unterschätzen die Anzahl der Patienten mit latenter AIP stark.

Bauchschmerzen sind das häufigste Symptom, manchmal mit Verstopfung. Es treten auch Parästhesien und Lähmungen auf, und der Tod kann durch Atemlähmung eintreten. Andere Symptome, einschließlich Krampfanfälle, psychotische Episoden und Bluthochdruck, entwickeln sich während akuter Attacken. Sie können durch porphyrogene Arzneimittel wie Barbiturate, Gestagene und Sulfonamide ausgefällt werden, von denen einige dafür bekannt sind, den ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Hämsynthese, die ALA-Synthese, zu induzieren. Andere bekannte Auslöser sind Alkohol, Infektionen, Hunger und hormonelle Veränderungen; Angriffe sind häufiger bei Frauen. Akute Attacken treten selten vor der Pubertät auf.

Dies ist eine klinische Studie der Phase I, die hauptsächlich darauf abzielt, die Sicherheit eines rekombinanten Adeno-assoziierten Vektors mit einem leberspezifischen Promotor für die PBGD-Expression (rAAV2/5-PBGD) für die Behandlung von akuter intermittierender Porphyrie zu bewerten.

Die Patienten werden in eine multizentrische Studie mit adaptiver Dosiseskalation aufgenommen, um das Sicherheitsprofil zu bewerten und die maximale therapeutische sichere Dosis festzulegen, die Patienten in weiteren bestätigenden oder zulassungsrelevanten klinischen Studien verabreicht werden soll.

Dieser klinischen Studie geht eine „Beobachtungsstudie bei Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie“ (DIG-API-2011-01) voraus. In dieser Beobachtungsstudie wurden Patienten mit schwerer AIP über einen Zeitraum von 6 bis maximal 24 Monaten nachbeobachtet. Während dieser Zeit wurden der klinische Zustand und der Laborzustand (Blut- und Urinbiochemie) der Patienten bewertet, um die klinische und biologische Grundlinie und Anamnese zu ermitteln und die zukünftigen Ergebnisse dieser klinischen Studie zu vergleichen.

Während dieser klinischen Studie wird die Sicherheit durch die Bewertung von unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) bewertet. Eine vollständige Auswertung der klinischen und Labordaten (Blut und Urin) wird erhoben. Die Studie wird auch als sekundäre Endpunkte die Wirkung dieser Behandlung untersuchen, um andere Aspekte des Zustands des Patienten zu verändern.

Aufgrund der Heterogenität der genetischen Mutationen und der interindividuellen Variation zeigten die klinische Symptomatologie und die ALA/PBG-Spiegel bei AIP-Patienten eine offensichtliche Variabilität in Urinproben sowohl während akuter Attacken als auch während der Remission; jedes Subjekt wird seine eigene Kontrolle sein, so dass diese Studie eine intra-individuell kontrollierte klinische Studie sein wird. Am Ende der klinischen Studie wird die Wirksamkeitsbewertung auf der Grundlage der klinischen und biochemischen Veränderungen im Vergleich zu den in der vorherigen Beobachtungsstudie festgelegten Ausgangswerten durchgeführt.