MCRPC에서 Abiraterone 및 Enzalutamide 시퀀싱
전이성 거세 저항성 전립선암에서 아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타마이드의 염기서열 분석에 대한 무작위 2상 연구
이 연구는 거세 저항성(호르몬 불응성이라고도 함) 전립선암 환자에게 제공되고 있습니다. 암이 전립선 영역 외부에서 신체의 다른 부위로 전이되거나 퍼졌습니다.
이 연구의 목적은 순차적인 호르몬 요법(아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타마이드)의 효과를 평가하고 이 두 제제의 치료 효능을 평가하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
아비라테론 아세테이트와 엔잘루타마이드가 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)의 표준 치료법으로 등장했습니다. 두 약제 모두 이전에 도세탁셀로 치료를 받은 환자와 화학 요법을 받은 경험이 없는 환자의 결과를 개선합니다. 그들의 작용 메커니즘은 다르지만, 아비라테론과 엔잘루타마이드 모두 지속적인 안드로겐 수용체(AR) 신호 전달을 목표로 합니다. 아비라테론은 CYP17과 고환 및 생식선외 안드로겐 생산을 억제하는 반면, 엔잘루타미드는 AR을 직접 길항합니다. 순차적으로 사용되는 경우 이러한 제제 간에 교차 저항이 발생하는지 여부는 알 수 없지만 이론적으로 서로 다른 내성 메커니즘이 이러한 제제의 성공적인 시퀀싱을 허용할 수 있습니다. 이전 연구에서는 엔잘루타마이드 후 아비라테론으로 치료받은 환자에서 전립선 특이 항원(PSA) 반응률이 10% 미만, 아비라테론 후 엔잘루타마드로 치료받은 환자에서 13%-29%의 반응률을 보고했습니다. 이 데이터는 작은 후향적 시리즈로 생성되었으므로 abiraterone과 enzalutamide의 시퀀싱 효과를 평가하기 위한 전향적 임상 시험이 필요합니다. abiraterone 또는 enzalutamide에서 PSA 진행이 있는 환자가 반대 약제로 교차되는 무작위 2상 연구가 제안되었습니다. 임상 결과에 대한 대용물은 아니지만, PSA 발현이 AR 활성화에 의해 구동되기 때문에 PSA 변화는 치료 효능을 평가하는 데 사용될 것입니다.
mCRPC 환자에서 아비라테론과 엔잘루타마이드의 최적 시퀀싱을 결정하는 것 외에도, 이러한 제제의 사용과 관련된 주요 문제는 치료 반응 및 내성과 관련된 순환 바이오마커를 식별하는 것입니다. 우리 그룹은 높은 비율의 엔잘루타마이드 내성 mCRPC 환자와 일부 아비라테론 내성 mCRPC 환자가 혈장에서 추출한 무세포 종양 DNA에서 초점 AR 증폭을 가지고 있음을 보여주는 예비 데이터를 가지고 있습니다. 전임상 연구에서 이러한 약제에 대한 다른 잠재적 내성 기전에는 AR 스플라이스 변이체(아비라테론 및 엔잘루타마이드)의 발현 증가, CYP17(아비라테론)의 발현 증가, 스트레스 활성화 샤페론 단백질 클러스터린(엔잘루타마이드만 해당)의 상향 조절 및 AR의 리간드 결합 도메인에서 돌연변이(F876L)(엔잘루타마이드만 해당). 비암호화 RNA(ncRNA)는 종양 형성과 관련이 있고 mCRPC 환자의 혈장에서 쉽게 검출할 수 있기 때문에 관심 있는 추가 바이오마커입니다. 아비라테론 및 엔잘루타마이드를 투여받는 mCRPC 환자의 치료 효능 및 내성과 관련된 잠재적으로 새로운 요인을 식별하기 위한 목적으로 혈청 및 혈장에서 이들 바이오마커의 검사가 계획되어 있습니다.
abiraterone과 enzalutamide의 인지 효과는 잘 설명되어 있지 않습니다. Enzalutamide는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 드물게 발작을 일으키며 아마도 γ-aminobutyric acid-gated chloride channel에 대한 영향과 관련이 있을 수 있습니다. 엔잘루타마이드 등록 연구에서 환자의 작은 하위 집합(< 5%)에서 기억상실, 기억 장애, 인지 장애 및 주의력 장애를 포함한 정신 장애 장애가 발생했습니다. 반대로 아비라테론의 중추신경계 영향은 보고된 바 없습니다. 따라서 인지 테스트는 이러한 에이전트 간의 잠재적 차이를 평가하기 위해 이 연구에서 수행될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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British Columbia
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Abbotsford, British Columbia, 캐나다, V2S 0C2
- BC Cancer Agency - Abbotsford
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Kelowna, British Columbia, 캐나다, V1Y 5L3
- BC Cancer Agency - Southern Interior
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Prince George, British Columbia, 캐나다, V2N 7E9
- BC Cancer Agency - Centre for the North
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Surrey, British Columbia, 캐나다, V3V 1Z2
- BC Cancer Agency - Fraser Valley
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V5Z 1M9
- Vancouver Prostate Centre
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V5Z 4E6
- BC Cancer Agency - Vancouver Centre
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Victoria, British Columbia, 캐나다, V8R 6V5
- BC Cancer Agency - Vancouver Island
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 정보에 입각한 동의를 제공할 의지와 능력
- 만 18세 이상의 성인 남성
- 신경내분비 또는 소세포 분화의 증거 없이 조직학적으로 진단된 전립선 선암종의 병력
- 이전의 외과적 고환 절제술 또는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제/길항제를 사용 중인 경우 스크리닝 방문 시 테스토스테론 < 1.7 nmol/L(환자는 외과적으로 거세되지 않은 경우 연구 치료 기간 동안 LHRH 작용제/길항제 요법을 유지해야 함)
- 뼈 스캔 또는 CT 스캔에서 전이성 질환의 증거
외과적 또는 의학적 거세 설정에서 생화학적 또는 영상 진행의 증거. 연구 등록을 위한 진행성 질병은 다음 세 가지 기준 중 하나로 정의됩니다.
- PSA 진행: 각 측정 사이의 간격이 ≥ 1주인 기준선 측정에서 최소 2개의 PSA 상승 PSA 값. 스크리닝 방문 시 최소 PSA는 > 2.0 ug/L입니다.
- 연조직 또는 내장 질환 진행(고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따라 측정 가능한 질환의 정의에 대해서는 부록 B 참조)
- 뼈 진행: 뼈 스캔에서 ≥ 2개의 새로운 병변
- ECOG 수행 상태 0-2(부록 C 참조)
- 치료 가이드라인 표준에 따라 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타미드로 치료할 수 있음
다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능:
- 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L 및 헤모글로빈 ≥ 80 g/L
- 크레아티닌 청소율 ≥ 30ml/min(Cockcroft-Gault 공식으로 계산, 부록 D 참조)
- 정상 범위 내의 혈청 칼륨
- 알려진 길버트 증후군(직접 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN)이 있는 환자를 제외하고 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN)
- 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 5 x ULN
- 연구 약물을 삼킬 수 있고 상관 연구를 위해 지정된 시점에 말초 혈액 샘플 제공을 포함한 연구 요구 사항을 준수할 수 있음
- 이전의 모든 치료 관련 독성에서 등급 ≤ 2로 회복(이상반응에 대한 공통 용어 기준 4.0에 따름)
제외 기준:
- 피험자를 등록에 부적합하게 만드는 심각한 동시 질환 또는 동반 질환
- CYP17 억제제(아비라테론 아세테이트, TAK-700, TOK-001 및 케토코나졸 포함), 엔잘루타마이드 또는 기타 실험적 항안드로겐(예: ARN-509, TOK-001)
- mCRPC에 대한 선행 전신 화학 요법
- 기대 수명 < 6개월
- 활동성 동시 악성 종양(비흑색종 피부암 제외)
- 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 28일 동안 스트론튬-89 또는 라듐-223과 같은 광역 방사선 요법 또는 방사성 동위원소(1-5분할에 대한 제한 영역 완화 방사선 요법은 프로토콜 요법 시작 전 언제든지 허용됨)
- 뇌 전이 또는 활동성 경막외 질환(치료된 경막외 질환은 허용됨)
- PSA 수치를 낮출 수 있는 허브 제품 사용(예: 쏘팔메토)
- 잘 조절되지 않는 진성 당뇨병을 포함한 프레드니손 요법에 대한 금기
- 발작 또는 발작 장애의 병력, 또는 연구 시작 6개월 이내에 뇌혈관 사건의 병력.
- 흡수에 영향을 미치는 위장 장애
- 연구 치료 시작 후 4주 이내 대수술
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: A - 아비라테론 아세테이트
아비라테론 아세테이트 1000mg PO OD + 프레드니손 5mg PO BID 또는 10mg OD 치료 표준에 따라 또는 PSA 진행 후 B군으로 교차.
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치료 표준에 따라 아비라테론 아세테이트 1000mg PO OD와 프레드니손 5mg PO BID 또는 10mg OD.
다른 이름들:
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다른: B - 엔잘루타마이드
160mg PO OD 치료 표준에 따라 또는 PSA 진행 후 A군으로 교차할 때까지.
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관리 표준에 따라 160mg PO OD.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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반대 약제를 사용한 2차 요법으로 교차했을 때 1차 요법에서 PSA 진행이 있는 mCRPC 환자의 PSA 반응률
기간: 일년
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 효능 및/또는 내성과 관련된 잠재적 바이오마커
기간: 일년
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아비라테론 아세테이트 및 엔잘루타마이드를 투여받은 mCRPC 환자 중
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일년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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1차 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타미드로 치료받은 mCRPC 환자의 PSA 반응률
기간: 일년
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일년
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Jayaram A, Wingate A, Wetterskog D, Conteduca V, Khalaf D, Sharabiani MTA, Calabro F, Barwell L, Feyerabend S, Grande E, Martinez-Carrasco A, Font A, Berruti A, Sternberg CN, Jones R, Lefresne F, Lahaye M, Thomas S, Joshi S, Shen D, Ricci D, Gormley M, Merseburger AS, Tombal B, Annala M, Chi KN, De Giorgi U, Gonzalez-Billalabeitia E, Wyatt AW, Attard G. Plasma Androgen Receptor Copy Number Status at Emergence of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Pooled Multicohort Analysis. JCO Precis Oncol. 2019 Sep 24;3:PO.19.00123. doi: 10.1200/PO.19.00123. eCollection 2019.
- Annala M, Taavitsainen S, Khalaf DJ, Vandekerkhove G, Beja K, Sipola J, Warner EW, Herberts C, Wong A, Fu S, Finch DL, Oja CD, Vergidis J, Zulfiqar M, Eigl BJ, Kollmansberger CK, Nykter M, Gleave ME, Chi KN, Wyatt AW. Evolution of Castration-Resistant Prostate Cancer in ctDNA during Sequential Androgen Receptor Pathway Inhibition. Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4610-4623. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1625. Epub 2021 Jun 3.
- Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, Finch DL, Oja C, Vergidis J, Zulfiqar M, Sunderland K, Azad AA, Kollmannsberger CK, Eigl BJ, Noonan K, Wadhwa D, Attwell A, Keith B, Ellard SL, Le L, Gleave ME, Wyatt AW, Chi KN. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1730-1739. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30688-6. Epub 2019 Nov 11.
- Khalaf DJ, Sunderland K, Eigl BJ, Kollmannsberger CK, Ivanov N, Finch DL, Oja C, Vergidis J, Zulfiqar M, Gleave ME, Chi KN. Health-related Quality of Life for Abiraterone Plus Prednisone Versus Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Results from a Phase II Randomized Trial. Eur Urol. 2019 Jun;75(6):940-947. doi: 10.1016/j.eururo.2018.12.015. Epub 2018 Dec 24.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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