Séquençage de l'abiratérone et de l'enzalutamide dans le mCRPC

L'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide sont devenus des thérapies standard dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Les deux agents améliorent les résultats chez les patients précédemment traités par le docétaxel et chez ceux qui n'ont jamais reçu de chimiothérapie. Bien que leurs mécanismes d'action diffèrent, l'abiratérone et l'enzalutamide ciblent la signalisation persistante des récepteurs aux androgènes (AR). L'abiratérone inhibe le CYP17 et la production d'androgènes testiculaires et extragonadiques tandis que l'enzalutamide antagonise directement l'AR. On ne sait pas si une résistance croisée se produit entre ces agents s'ils sont utilisés en séquence, mais des mécanismes théoriquement disparates de résistance peuvent permettre un séquençage réussi de ces agents. Des études antérieures ont rapporté des taux de réponse de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) inférieurs à 10 % chez les patients traités par l'abiratérone après l'enzalutamide et de 13 % à 29 % chez les patients traités par l'enzalutamide après l'abiratérone. Étant donné que ces données ont été générées dans de petites séries rétrospectives, un essai clinique prospectif est justifié pour évaluer les effets du séquençage de l'abiratérone et de l'enzalutamide. Une étude de phase II randomisée est proposée dans laquelle les patients avec progression du PSA sous abiratérone ou enzalutamide seront croisés avec l'agent opposé. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un substitut des résultats cliniques, les modifications du PSA seront utilisées pour évaluer l'efficacité du traitement puisque l'expression du PSA est déterminée par l'activation de l'AR.

Outre la détermination du séquençage optimal de l'abiratérone et de l'enzalutamide chez les patients atteints de CPRCm, un problème clé associé à l'utilisation de ces agents est l'identification des biomarqueurs circulants associés à la réponse au traitement et à la résistance. Notre groupe dispose de données préliminaires montrant qu'une forte proportion de patients mCRPC résistants à l'enzalutamide et certains patients mCRPC résistants à l'abiratérone possèdent une amplification AR focale dans l'ADN tumoral acellulaire extrait du plasma. Dans les études précliniques, d'autres mécanismes potentiels de résistance à ces agents comprennent une expression accrue des variants d'épissage AR (abiratérone et enzalutamide), une expression accrue du CYP17 (abiratérone), une régulation à la hausse de la protéine chaperonne activée par le stress (enzalutamide uniquement) et un point mutation (F876L) dans le domaine de liaison au ligand de l'AR (enzalutamide uniquement). Les ARN non codants (ARNnc) sont des biomarqueurs supplémentaires d'intérêt car ils sont impliqués dans la tumorigenèse et sont facilement détectables dans le plasma des patients mCRPC. L'examen de ces biomarqueurs dans le sérum et le plasma est prévu, dans le but d'identifier des facteurs potentiellement nouveaux associés à l'efficacité et à la résistance au traitement chez les patients atteints de CPRCm recevant de l'abiratérone et de l'enzalutamide.

Les effets cognitifs de l'abiratérone et de l'enzalutamide ne sont pas bien décrits. L'enzalutamide est connu pour traverser la barrière hémato-encéphalique et provoque rarement des convulsions, éventuellement liées à des effets sur le canal chlorure activé par l'acide γ-aminobutyrique. Dans l'étude d'enregistrement de l'enzalutamide, un petit sous-ensemble (< 5 %) de patients a également développé des troubles mentaux, notamment une amnésie, des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs et des troubles de l'attention. Inversement, aucun effet sur le système nerveux central de l'abiratérone n'a été signalé. Des tests cognitifs seront donc entrepris dans cette étude pour évaluer les différences potentielles entre ces agents.