Sequenzierung von Abirateron und Enzalutamid in mCRPC

Abirateronacetat und Enzalutamid haben sich als Standardtherapien bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) herauskristallisiert. Beide Wirkstoffe verbessern die Ergebnisse bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel behandelt wurden, und bei Patienten, die Chemotherapie-naiv sind. Obwohl sich ihre Wirkmechanismen unterscheiden, zielen sowohl Abirateron als auch Enzalutamid auf die anhaltende Androgenrezeptor (AR)-Signalgebung ab. Abirateron hemmt CYP17 und die testikuläre und extragonadale Androgenproduktion, während Enzalutamid das AR direkt antagonisiert. Ob zwischen diesen Mitteln eine Kreuzresistenz auftritt, wenn sie nacheinander verwendet werden, ist unbekannt, aber theoretisch können unterschiedliche Resistenzmechanismen eine erfolgreiche Sequenzierung dieser Mittel ermöglichen. Frühere Studien haben Ansprechraten von Prostata-spezifischem Antigen (PSA) von unter 10 % bei Patienten berichtet, die mit Abirateron nach Enzalutamid behandelt wurden, und von 13 % bis 29 % bei Patienten, die mit Enzalutamid nach Abirateron behandelt wurden. Da diese Daten in kleinen, retrospektiven Serien generiert wurden, ist eine prospektive klinische Studie gerechtfertigt, um die Auswirkungen der Sequenzierung von Abirateron und Enzalutamid zu bewerten. Es wird eine randomisierte Phase-II-Studie vorgeschlagen, in der Patienten mit PSA-Progression unter Abirateron oder Enzalutamid auf das andere Mittel umgestellt werden. Obwohl dies kein Ersatz für klinische Ergebnisse ist, werden PSA-Änderungen verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten, da die PSA-Expression durch die AR-Aktivierung gesteuert wird.

Abgesehen von der Bestimmung der optimalen Sequenzierung von Abirateron und Enzalutamid bei mCRPC-Patienten ist ein Schlüsselproblem im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Wirkstoffe die Identifizierung zirkulierender Biomarker, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung und der Resistenz in Verbindung stehen. Unsere Gruppe verfügt über vorläufige Daten, die zeigen, dass ein hoher Anteil von Enzalutamid-resistenten mCRPC-Patienten und einige Abirateron-resistente mCRPC-Patienten eine fokale AR-Amplifikation in aus Plasma extrahierter zellfreier Tumor-DNA aufweisen. In präklinischen Studien umfassten andere potenzielle Resistenzmechanismen gegen diese Wirkstoffe eine erhöhte Expression von AR-Spleißvarianten (Abirateron und Enzalutamid), eine erhöhte Expression von CYP17 (Abirateron), eine Hochregulierung des Stress-aktivierten Chaperon-Proteins Clusterin (nur Enzalutamid) und einen Punkt Mutation (F876L) in der Ligandenbindungsdomäne des AR (nur Enzalutamid). Nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) sind weitere Biomarker von Interesse, da sie an der Tumorentstehung beteiligt sind und im Plasma von mCRPC-Patienten leicht nachweisbar sind. Die Untersuchung dieser Biomarker in Serum und Plasma ist geplant, um potenziell neue Faktoren zu identifizieren, die mit der Wirksamkeit und Resistenz der Behandlung bei mCRPC-Patienten, die Abirateron und Enzalutamid erhalten, assoziiert sind.

Die kognitiven Wirkungen von Abirateron und Enzalutamid sind nicht gut beschrieben. Enzalutamid ist dafür bekannt, dass es die Blut-Hirn-Schranke passiert und selten Krampfanfälle verursacht, möglicherweise im Zusammenhang mit Wirkungen auf den γ-Aminobuttersäure-gesteuerten Chloridkanal. In der Enzalutamid-Zulassungsstudie entwickelte eine kleine Untergruppe (< 5 %) der Patienten auch psychische Störungen, einschließlich Amnesie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen und Aufmerksamkeitsstörungen. Umgekehrt wurden keine Wirkungen von Abirateron auf das zentrale Nervensystem berichtet. Daher werden in dieser Studie kognitive Tests durchgeführt, um potenzielle Unterschiede zwischen diesen Wirkstoffen zu bewerten.