Sequenciamento de Abiraterona e Enzalutamida em mCRPC

O acetato de abiraterona e a enzalutamida surgiram como terapias padrão no câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Ambos os agentes melhoram os resultados em pacientes previamente tratados com docetaxel e naqueles que nunca fizeram quimioterapia. Embora seus mecanismos de ação sejam diferentes, tanto a abiraterona quanto a enzalutamida têm como alvo a sinalização persistente do receptor androgênico (AR). A abiraterona inibe o CYP17 e a produção testicular e extragonadal de androgênios, enquanto a enzalutamida antagoniza diretamente o AR. Se a resistência cruzada ocorre entre esses agentes, se usados ​​em sequência, é desconhecido, mas mecanismos de resistência teoricamente díspares podem permitir o sequenciamento bem-sucedido desses agentes. Estudos anteriores relataram taxas de resposta do Antígeno Prostático Específico (PSA) inferiores a 10% em pacientes tratados com abiraterona após enzalutamida e de 13% a 29% em pacientes tratados com enzalutamida após abiraterona. Como esses dados foram gerados em pequenas séries retrospectivas, um ensaio clínico prospectivo é necessário para avaliar os efeitos do sequenciamento de abiraterona e enzalutamida. Um estudo randomizado de fase II é proposto no qual os pacientes com progressão do PSA em abiraterona ou enzalutamida serão transferidos para o agente oposto. Embora não seja um substituto para os resultados clínicos, as alterações do PSA serão usadas para avaliar a eficácia do tratamento, uma vez que a expressão do PSA é impulsionada pela ativação do AR.

Além de determinar o sequenciamento ideal de abiraterona e enzalutamida em pacientes com mCRPC, uma questão importante associada ao uso desses agentes é a identificação de biomarcadores circulantes associados à resposta e resistência ao tratamento. Nosso grupo tem dados preliminares mostrando que uma alta proporção de pacientes mCRPC resistentes à enzalutamida e alguns pacientes mCRPC resistentes à abiraterona possuem amplificação AR focal no DNA tumoral livre de células extraído do plasma. Em estudos pré-clínicos, outros mecanismos potenciais de resistência a esses agentes incluem expressão aumentada de variantes de splicing AR (abiraterona e enzalutamida), expressão aumentada de CYP17 (abiraterona), regulação positiva da proteína chaperona clusterina ativada por estresse (somente enzalutamida) e um ponto mutação (F876L) no domínio de ligação ao ligante do AR (somente enzalutamida). Os RNAs não codificantes (ncRNAs) são biomarcadores adicionais de interesse, uma vez que estão implicados na tumorigênese e são prontamente detectáveis ​​no plasma de pacientes com mCRPC. O exame desses biomarcadores no soro e plasma está planejado, com o objetivo de identificar fatores potencialmente novos associados à eficácia e resistência do tratamento em pacientes com mCRPC recebendo abiraterona e enzalutamida.

Os efeitos cognitivos da abiraterona e da enzalutamida não estão bem descritos. A enzalutamida é conhecida por atravessar a barreira hematoencefálica e raramente causa convulsões, possivelmente relacionadas a efeitos no canal de cloreto controlado pelo ácido γ-aminobutírico. No estudo de registro da enzalutamida, um pequeno subconjunto (< 5%) de pacientes também desenvolveu transtornos de comprometimento mental, incluindo amnésia, comprometimento da memória, transtorno cognitivo e distúrbio de atenção. Por outro lado, não foram relatados efeitos da abiraterona sobre o sistema nervoso central. Portanto, testes cognitivos serão realizados neste estudo para avaliar possíveis diferenças entre esses agentes.