Sekventering af Abiraterone og Enzalutamid i mCRPC

Abirateronacetat og enzalutamid er dukket op som standardbehandlinger ved metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). Begge midler forbedrer resultaterne hos patienter, der tidligere er behandlet med docetaxel, og hos dem, der er kemoterapi-naive. Selvom deres virkningsmekanismer er forskellige, er både abirateron og enzalutamid målrettet mod vedvarende androgenreceptor (AR) signalering. Abirateron hæmmer CYP17 og testikel- og ekstragonadal androgenproduktion, mens enzalutamid direkte modvirker AR. Hvorvidt krydsresistens forekommer mellem disse midler, hvis de anvendes i rækkefølge, er ukendt, men teoretisk forskellige resistensmekanismer kan muliggøre vellykket sekventering af disse midler. Tidligere undersøgelser har rapporteret prostataspecifikt antigen (PSA)-responsrater på under 10 % hos patienter behandlet med abirateron efter enzalutamid og 13 %-29 % hos patienter behandlet med enzalutamid efter abirateron. Da disse data blev genereret i små, retrospektive serier, er et prospektivt klinisk forsøg berettiget til at evaluere virkningerne af sekventering af abirateron og enzalutamid. Der foreslås et randomiseret fase II studie, hvor patienter med PSA progression på abirateron eller enzalutamid vil blive krydset over til det modsatte middel. Selvom det ikke er et surrogat for kliniske resultater, vil PSA-ændringer blive brugt til at vurdere behandlingseffektivitet, da PSA-ekspression er drevet af AR-aktivering.

Udover at bestemme optimal sekventering af abirateron og enzalutamid hos mCRPC-patienter, er et nøgleproblem forbundet med brugen af ​​disse midler at identificere cirkulerende biomarkører forbundet med behandlingsrespons og resistens. Vores gruppe har foreløbige data, der viser, at en høj andel af enzalutamid-resistente mCRPC-patienter og nogle abirateron-resistente mCRPC-patienter har fokal AR-amplifikation i cellefrit tumor-DNA ekstraheret fra plasma. I prækliniske undersøgelser omfatter andre potentielle mekanismer for resistens over for disse midler øget ekspression af AR-splejsningsvarianter (abirateron og enzalutamid), øget ekspression af CYP17 (abirateron), opregulering af det stressaktiverede chaperonprotein clusterin (kun enzalutamid) og et punkt mutation (F876L) i det ligandbindende domæne af AR (kun enzalutamid). Ikke-kodende RNA'er (ncRNA'er) er yderligere biomarkører af interesse, da de er impliceret i tumorgenese og er let påviselige i plasma fra mCRPC-patienter. Undersøgelse af disse biomarkører i serum og plasma er planlagt med det formål at identificere potentielt nye faktorer forbundet med behandlingseffektivitet og resistens hos mCRPC-patienter, der får abirateron og enzalutamid.

De kognitive virkninger af abirateron og enzalutamid er ikke godt beskrevet. Enzalutamid er kendt for at krydse blod-hjerne-barrieren og forårsager sjældent anfald, muligvis relateret til virkninger på den γ-aminosmørsyre-styrede chloridkanal. I enzalutamid-registreringsstudiet udviklede en lille undergruppe (< 5%) af patienterne også mentale svækkelsesforstyrrelser, herunder amnesi, hukommelsessvækkelse, kognitiv forstyrrelse og opmærksomhedsforstyrrelser. Omvendt er der ikke rapporteret om virkninger på centralnervesystemet af abirateron. Kognitiv testning vil derfor blive udført i denne undersøgelse for at evaluere potentielle forskelle mellem disse midler.