Secuenciación de abiraterona y enzalutamida en mCRPC

El acetato de abiraterona y la enzalutamida han surgido como terapias estándar en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm). Ambos agentes mejoran los resultados en pacientes tratados previamente con docetaxel y en aquellos que no han recibido quimioterapia. Aunque sus mecanismos de acción difieren, tanto la abiraterona como la enzalutamida se dirigen a la señalización persistente del receptor de andrógenos (AR). La abiraterona inhibe el CYP17 y la producción de andrógenos testiculares y extragonadales, mientras que la enzalutamida antagoniza directamente el AR. Se desconoce si se produce resistencia cruzada entre estos agentes si se usan en secuencia, pero en teoría, los mecanismos dispares de resistencia pueden permitir la secuenciación exitosa de estos agentes. Estudios anteriores informaron tasas de respuesta del antígeno prostático específico (PSA) de menos del 10 % en pacientes tratados con abiraterona después de enzalutamida y del 13 % al 29 % en pacientes tratados con enzalutamida después de abiraterona. Dado que estos datos se generaron en series retrospectivas pequeñas, se justifica un ensayo clínico prospectivo para evaluar los efectos de la secuenciación de abiraterona y enzalutamida. Se propone un estudio aleatorizado de fase II en el que los pacientes con progresión del PSA con abiraterona o enzalutamida se cruzarán al agente opuesto. Aunque no es un sustituto de los resultados clínicos, los cambios de PSA se utilizarán para evaluar la eficacia del tratamiento, ya que la expresión de PSA está impulsada por la activación de AR.

Además de determinar la secuencia óptima de abiraterona y enzalutamida en pacientes con CPRCm, un tema clave asociado con el uso de estos agentes es identificar biomarcadores circulantes asociados con la respuesta al tratamiento y la resistencia. Nuestro grupo tiene datos preliminares que muestran que una alta proporción de pacientes con CPRCm resistente a enzalutamida y algunos pacientes con CPRCm resistente a abiraterona poseen amplificación AR focal en el ADN tumoral libre de células extraído del plasma. En estudios preclínicos, otros posibles mecanismos de resistencia a estos agentes incluyen una mayor expresión de variantes de empalme AR (abiraterona y enzalutamida), una mayor expresión de CYP17 (abiraterona), una regulación al alza de la proteína chaperona clusterina activada por estrés (solo enzalutamida) y un punto mutación (F876L) en el dominio de unión al ligando del AR (solo enzalutamida). Los ARN no codificantes (ncRNA) son biomarcadores adicionales de interés, ya que están implicados en la tumorigénesis y son fácilmente detectables en plasma de pacientes con CPRCm. Está planificado el examen de estos biomarcadores en suero y plasma, con el objetivo de identificar factores potencialmente novedosos asociados con la eficacia del tratamiento y la resistencia en pacientes con CPRCm que reciben abiraterona y enzalutamida.

Los efectos cognitivos de abiraterona y enzalutamida no están bien descritos. Se sabe que la enzalutamida atraviesa la barrera hematoencefálica y con poca frecuencia provoca convulsiones, posiblemente relacionadas con los efectos sobre el canal de cloruro activado por el ácido γ-aminobutírico. En el estudio de registro de enzalutamida, un pequeño subconjunto (< 5 %) de pacientes también desarrolló trastornos de deterioro mental que incluyen amnesia, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y alteración de la atención. Por el contrario, no se han informado efectos de la abiraterona sobre el sistema nervioso central. Por lo tanto, se realizarán pruebas cognitivas en este estudio para evaluar las posibles diferencias entre estos agentes.