Sequentiebepaling van abirateron en enzalutamide in mCRPC

Abirateronacetaat en enzalutamide zijn naar voren gekomen als standaardtherapieën bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC). Beide middelen verbeteren de resultaten bij patiënten die eerder met docetaxel zijn behandeld en bij degenen die chemotherapie-naïef zijn. Hoewel hun werkingsmechanismen verschillen, richten zowel abirateron als enzalutamide zich op persistente androgeenreceptor (AR)-signalering. Abirateron remt CYP17 en testiculaire en extragonadale androgeenproductie, terwijl enzalutamide de AR direct antagoneert. Of er kruisresistentie optreedt tussen deze middelen als ze achtereenvolgens worden gebruikt, is onbekend, maar theoretisch ongelijksoortige resistentiemechanismen kunnen een succesvolle sequentiebepaling van deze middelen mogelijk maken. Eerdere studies hebben responspercentages voor prostaatspecifiek antigeen (PSA) gerapporteerd van minder dan 10% bij patiënten die met abirateron werden behandeld na enzalutamide en 13%-29% bij patiënten die met enzalutamide werden behandeld na abirateron. Aangezien deze gegevens werden gegenereerd in kleine, retrospectieve reeksen, is een prospectieve klinische studie gerechtvaardigd om de effecten van de sequentiebepaling van abirateron en enzalutamide te evalueren. Er wordt een gerandomiseerde fase II-studie voorgesteld waarbij patiënten met PSA-progressie op abirateron of enzalutamide worden overgezet op het tegenovergestelde middel. Hoewel het geen surrogaat is voor klinische uitkomsten, zullen PSA-veranderingen worden gebruikt om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen, aangezien PSA-expressie wordt aangestuurd door AR-activering.

Naast het bepalen van de optimale sequentiebepaling van abirateron en enzalutamide bij mCRPC-patiënten, is een belangrijk punt in verband met het gebruik van deze middelen het identificeren van circulerende biomarkers die verband houden met behandelingsrespons en resistentie. Onze groep beschikt over voorlopige gegevens die aantonen dat een groot deel van de enzalutamide-resistente mCRPC-patiënten en sommige abirateron-resistente mCRPC-patiënten focale AR-amplificatie bezitten in celvrij tumor-DNA geëxtraheerd uit plasma. In preklinische onderzoeken omvatten andere mogelijke resistentiemechanismen tegen deze middelen verhoogde expressie van AR-splitsingsvarianten (abirateron en enzalutamide), verhoogde expressie van CYP17 (abirateron), opwaartse regulatie van het door stress geactiveerde chaperonne-eiwitclusterine (alleen enzalutamide) en een mutatie (F876L) in het ligandbindende domein van de AR (alleen enzalutamide). Niet-coderende RNA's (ncRNA's) zijn aanvullende interessante biomarkers omdat ze betrokken zijn bij het ontstaan ​​van tumoren en gemakkelijk detecteerbaar zijn in het plasma van mCRPC-patiënten. Onderzoek van deze biomarkers in serum en plasma is gepland, met als doel potentieel nieuwe factoren te identificeren die verband houden met de werkzaamheid en resistentie van de behandeling bij mCRPC-patiënten die abiraterone en enzalutamide krijgen.

De cognitieve effecten van abirateron en enzalutamide zijn niet goed beschreven. Van enzalutamide is bekend dat het de bloed-hersenbarrière passeert en zelden epileptische aanvallen veroorzaakt, mogelijk gerelateerd aan effecten op het door γ-aminoboterzuur gereguleerde chloridekanaal. In het onderzoek naar de registratie van enzalutamide ontwikkelde een kleine subgroep (< 5%) van de patiënten ook psychische stoornissen, waaronder amnesie, geheugenstoornissen, cognitieve stoornissen en aandachtsstoornissen. Omgekeerd zijn er geen effecten van abirateron op het centrale zenuwstelsel gemeld. Daarom zullen in dit onderzoek cognitieve tests worden uitgevoerd om mogelijke verschillen tussen deze middelen te evalueren.