Sequenziamento di Abiraterone ed Enzalutamide in mCRPC

Abiraterone acetato ed enzalutamide sono emersi come terapie standard nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Entrambi gli agenti migliorano i risultati nei pazienti precedentemente trattati con docetaxel e in quelli naive alla chemioterapia. Sebbene i loro meccanismi d'azione differiscano, sia l'abiraterone che l'enzalutamide prendono di mira la segnalazione persistente del recettore degli androgeni (AR). L'abiraterone inibisce il CYP17 e la produzione di androgeni testicolari ed extragonadici, mentre l'enzalutamide antagonizza direttamente l'AR. Non è noto se si verifichi una resistenza incrociata tra questi agenti se usati in sequenza, ma teoricamente meccanismi di resistenza disparati possono consentire il sequenziamento di successo di questi agenti. Studi precedenti hanno riportato tassi di risposta dell'antigene prostatico specifico (PSA) inferiori al 10% nei pazienti trattati con abiraterone dopo enzalutamide e del 13%-29% nei pazienti trattati con enzalutamide dopo abiraterone. Poiché questi dati sono stati generati in piccole serie retrospettive, è giustificato uno studio clinico prospettico per valutare gli effetti del sequenziamento di abiraterone ed enzalutamide. Viene proposto uno studio randomizzato di fase II in cui i pazienti con progressione del PSA trattati con abiraterone o enzalutamide passeranno all'agente opposto. Sebbene non sia un surrogato degli esiti clinici, le modifiche del PSA verranno utilizzate per valutare l'efficacia del trattamento poiché l'espressione del PSA è guidata dall'attivazione dell'AR.

Oltre a determinare il sequenziamento ottimale di abiraterone ed enzalutamide nei pazienti con mCRPC, un problema chiave associato all'uso di questi agenti è l'identificazione di biomarcatori circolanti associati alla risposta e alla resistenza al trattamento. Il nostro gruppo dispone di dati preliminari che mostrano che un'alta percentuale di pazienti mCRPC resistenti all'enzalutamide e alcuni pazienti mCRPC resistenti all'abiraterone possiedono un'amplificazione AR focale nel DNA tumorale libero estratto dal plasma. Negli studi preclinici, altri potenziali meccanismi di resistenza a questi agenti includono una maggiore espressione di varianti di giunzione AR (abiraterone ed enzalutamide), una maggiore espressione di CYP17 (abiraterone), una sovraregolazione della proteina chaperone attivata dallo stress clusterina (solo enzalutamide) e un punto mutazione (F876L) nel dominio di legame del ligando dell'AR (solo enzalutamide). Gli RNA non codificanti (ncRNA) sono ulteriori biomarcatori di interesse poiché sono implicati nella tumorigenesi e sono facilmente rilevabili nel plasma dei pazienti con mCRPC. È previsto l'esame di questi biomarcatori nel siero e nel plasma, con l'obiettivo di identificare potenziali nuovi fattori associati all'efficacia e alla resistenza del trattamento nei pazienti affetti da mCRPC trattati con abiraterone ed enzalutamide.

Gli effetti cognitivi di abiraterone ed enzalutamide non sono ben descritti. È noto che enzalutamide attraversa la barriera emato-encefalica e raramente provoca convulsioni, probabilmente correlate agli effetti sul canale del cloruro dell'acido γ-aminobutirrico. Nello studio di registrazione di enzalutamide, un piccolo sottogruppo (<5%) di pazienti ha sviluppato anche disturbi mentali tra cui amnesia, compromissione della memoria, disturbi cognitivi e disturbi dell'attenzione. Al contrario, non sono stati segnalati effetti dell'abiraterone sul sistema nervoso centrale. In questo studio verranno pertanto effettuati test cognitivi per valutare le potenziali differenze tra questi agenti.