Abirateronin ja enzalutamidin sekvensointi mCRPC:ssä

Abirateroniasetaatti ja enzalutamidi ovat nousseet standardihoitoiksi metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän (mCRPC) hoidossa. Molemmat aineet parantavat tuloksia potilailla, joita on aiemmin hoidettu dosetakselilla, ja potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa. Vaikka niiden vaikutusmekanismit vaihtelevat, sekä abirateroni että enzalutamidi kohdistuvat jatkuvaan androgeenireseptorin (AR) signalointiin. Abirateroni estää CYP17:n sekä kivesten ja ekstragonadaalisen androgeenin tuotantoa, kun taas enzalutamidi antagonisoi suoraan AR:ta. Ei tiedetä, esiintyykö ristiresistenssiä näiden aineiden välillä, jos niitä käytetään peräkkäin, mutta teoreettisesti erilaiset resistenssin mekanismit voivat mahdollistaa näiden aineiden onnistuneen sekvensoinnin. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) vaste on alle 10 % abirateronilla hoidetuilla potilailla entsalutamidin jälkeen ja 13 % - 29 % potilailla, joita hoidettiin entsalutamidilla abirateronin jälkeen. Koska nämä tiedot tuotettiin pieninä retrospektiivisinä sarjoina, on aiheellista suorittaa kliininen prospektiivinen tutkimus abirateronin ja enzalutamidin sekvensoinnin vaikutusten arvioimiseksi. Ehdotetaan satunnaistettua vaiheen II tutkimusta, jossa potilaat, joilla on abirateronin tai enzalutamidin PSA:n eteneminen, siirretään vastakkaiseen lääkeaineeseen. Vaikka PSA-muutoksia ei korvata kliinisille tuloksille, niitä käytetään arvioitaessa hoidon tehokkuutta, koska PSA:n ilmentymistä ohjaa AR-aktivaatio.

Abirateronin ja enzalutamidin optimaalisen sekvensoinnin määrittämisen lisäksi mCRPC-potilailla näiden aineiden käyttöön liittyvä keskeinen kysymys on hoitovasteeseen ja resistenssiin liittyvien verenkierrossa olevien biomarkkereiden tunnistaminen. Ryhmällämme on alustavia tietoja, jotka osoittavat, että suurella osalla entsalutamidille resistenteistä mCRPC-potilaista ja joillakin abirateroniresistenteillä mCRPC-potilailla on fokaalista AR-monistumista plasmasta uutetussa soluttomassa kasvain-DNA:ssa. Prekliinisissä tutkimuksissa muita mahdollisia resistenssin mekanismeja näille aineille ovat AR-silmukointivarianttien (abirateroni ja enzalutamidi) lisääntynyt ilmentyminen, CYP17:n (abirateroni) lisääntynyt ilmentyminen, stressiaktivoidun chaperoniproteiiniklusteriinin lisääntyminen (vain enzalutamidi) ja piste. mutaatio (F876L) AR:n ligandia sitovassa domeenissa (vain enzalutamidi). Ei-koodaavat RNA:t (ncRNA:t) ovat muita kiinnostavia biomarkkereita, koska ne liittyvät kasvainten muodostumiseen ja ovat helposti havaittavissa mCRPC-potilaiden plasmassa. Näiden biomarkkerien tutkimista seerumissa ja plasmassa suunnitellaan tavoitteena tunnistaa potentiaalisesti uusia tekijöitä, jotka liittyvät hoidon tehokkuuteen ja resistenssiin abirateronia ja enzalutamidia saavilla mCRPC-potilailla.

Abirateronin ja enzalutamidin kognitiivisia vaikutuksia ei ole kuvattu hyvin. Entsalutamidin tiedetään läpäisevän veri-aivoesteen ja aiheuttaa harvoin kouristuskohtauksia, jotka mahdollisesti liittyvät vaikutuksiin y-aminovoihapon ohjaamaan kloridikanavaan. Entsalutamidin rekisteröintitutkimuksessa pienelle osajoukolle potilaista (< 5 %) kehittyi myös mielenterveyshäiriöitä, mukaan lukien muistinmenetys, muistin heikkeneminen, kognitiiviset häiriöt ja tarkkaavaisuushäiriöt. Sitä vastoin abirateronin keskushermostovaikutuksia ei ole raportoitu. Siksi tässä tutkimuksessa suoritetaan kognitiivista testausta näiden tekijöiden välisten mahdollisten erojen arvioimiseksi.