Sekvensering av Abiraterone og Enzalutamid i mCRPC

Abirateronacetat og enzalutamid har dukket opp som standardbehandlinger ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC). Begge midlene forbedrer resultatene hos pasienter som tidligere er behandlet med docetaxel og hos de som er kjemoterapi-naive. Selv om virkningsmekanismene deres er forskjellige, er både abirateron og enzalutamid målrettet mot vedvarende androgenreseptor (AR) signalering. Abirateron hemmer CYP17 og produksjon av testikkel og ekstragonadal androgen, mens enzalutamid direkte motvirker AR. Hvorvidt kryssresistens oppstår mellom disse midlene hvis de brukes i sekvens er ukjent, men teoretisk forskjellige mekanismer for resistens kan tillate vellykket sekvensering av disse midlene. Tidligere studier har rapportert prostata-spesifikt antigen (PSA) responsrate på under 10 % hos pasienter behandlet med abirateron etter enzalutamid og 13 %-29 % hos pasienter behandlet med enzalutamid etter abirateron. Siden disse dataene ble generert i små, retrospektive serier, er en prospektiv klinisk studie berettiget for å evaluere effekten av sekvensering av abirateron og enzalutamid. Det foreslås en randomisert fase II-studie der pasienter med PSA-progresjon på abirateron eller enzalutamid vil bli krysset over til det motsatte middelet. Selv om det ikke er et surrogat for kliniske utfall, vil PSA-endringer bli brukt til å vurdere behandlingseffektivitet siden PSA-uttrykk er drevet av AR-aktivering.

Bortsett fra å bestemme optimal sekvensering av abirateron og enzalutamid hos mCRPC-pasienter, er et nøkkelproblem knyttet til bruken av disse midlene å identifisere sirkulerende biomarkører assosiert med behandlingsrespons og resistens. Vår gruppe har foreløpige data som viser at en høy andel av enzalutamid-resistente mCRPC-pasienter og noen abirateron-resistente mCRPC-pasienter har fokal AR-amplifikasjon i cellefritt tumor-DNA ekstrahert fra plasma. I prekliniske studier inkluderer andre potensielle mekanismer for resistens mot disse midlene økt ekspresjon av AR-spleisevarianter (abirateron og enzalutamid), økt ekspresjon av CYP17 (abirateron), oppregulering av det stressaktiverte chaperoneproteinet clusterin (kun enzalutamid) og et punkt mutasjon (F876L) i det ligandbindende domenet til AR (kun enzalutamid). Ikke-kodende RNA-er (ncRNA-er) er ytterligere biomarkører av interesse siden de er involvert i tumorgenese og er lett påvisbare i plasma fra mCRPC-pasienter. Undersøkelse av disse biomarkørene i serum og plasma er planlagt, med sikte på å identifisere potensielt nye faktorer assosiert med behandlingseffekt og resistens hos mCRPC-pasienter som får abirateron og enzalutamid.

De kognitive effektene av abirateron og enzalutamid er ikke godt beskrevet. Enzalutamid er kjent for å krysse blod-hjerne-barrieren og forårsaker sjelden anfall, muligens relatert til effekter på den γ-aminosmørsyre-styrte kloridkanalen. I enzalutamidregistreringsstudien utviklet en liten undergruppe (< 5 %) av pasientene også psykiske funksjonshemninger, inkludert hukommelsestap, hukommelsessvikt, kognitiv forstyrrelse og oppmerksomhetsforstyrrelser. Omvendt er det ikke rapportert om effekter på sentralnervesystemet av abirateron. Kognitiv testing vil derfor bli utført i denne studien for å evaluere potensielle forskjeller mellom disse midlene.