D-Cyloserine을 사용한 TBI 아동의 인지 훈련 강화 (DCS)

연구 설계/절차: 제안된 연구는 D-사이클로세린(DCS)을 사용한 소아 msTBI 후 억제된 NMDA 수용체 기능의 증가가 신경 활성화를 증가시킬 것이라는 가설을 테스트하기 위해 이중 맹검, 병렬, 위약 대조군 설계를 사용하고, 인지 훈련은 작업 기억(WM)에 대한 인지 훈련의 효과를 향상시킬 것입니다. 부상 후 12~24개월 이내에 WM 약점을 보이는 참가자는 제안된 연구에서 두 팔 중 하나에 무작위로 배정됩니다. WM의 약점은 작업 기억 지수(WMI) 표준 점수가 90 미만이거나 IQ와 WMI 사이에 최소 10점 차이가 있다는 증거로 운영상 정의됩니다. 연구의 목적(작업 기억 개선)을 감안할 때 WM의 약점을 나타내지 않는 어린이를 포함하는 것은 거의 유용하지 않습니다. 두 치료 부문의 참가자는 일반화를 평가하는 WM 및 집행 기능(EF) 테스트에 대한 기본 평가를 완료하고 부모는 WM 및 주의 기능을 평가하는 설문지를 작성합니다. (참고: 현재 프로젝트 등록 후 3개월 이내에 12개월 RAPBI 방문을 완료한 참가자는 새로운 조치만 완료합니다). 모든 참가자는 첫 번째 Cogmed 교육 세션을 받게 됩니다. 이 첫 번째 방문 동안 참가자는 DCS에 대한 급성 생리학적 반응을 측정하기 위해 DCS 또는 위약의 첫 번째 투여 직전과 직후 2시간 후에 MRI 프로토콜을 완료합니다. 그런 다음 두 그룹 모두 6주간의 Cogmed 교육과 추가로 DCS 또는 위약을 완료합니다. Cogmed 교육은 부모/보호자가 완료를 감독하면서 가정에서 완료됩니다. 6주간의 교육 기간 동안 귀하와 귀하의 자녀는 일주일에 한 번 코치와 이야기를 나누며 프로그램을 통해 자녀를 안내하고 진행 상황을 모니터링하는 데 도움을 줄 것입니다. 참가자는 훈련 중간에 UCLA로 이동하여 약물에 대해 의료진 중 한 명과 상담하고 부작용을 기록합니다. 6주 말에 참가자는 MRI 프로토콜과 훈련되지 않은 WM 및 EF 측정에 대해 다시 테스트를 받게 됩니다. 부모는 WM과 주의력을 평가하는 설문지를 작성합니다. 치료 종료 3개월 후 참가자는 다시 UCLA로 돌아가 Cogmed 교육 세션 1개를 완료하고 WM 및 EF의 비교육 측정에 대해 다시 테스트를 받게 됩니다. 그들의 부모는 훈련 유지를 평가하기 위해 설문지를 작성합니다.

동시 진행 이벤트: 제안된 프로젝트의 참가자는 TBI 후 최소 12개월이 됩니다. 제안된 프로젝트에 등록된 4.5개월 동안 새로운 치료법이 시작될 가능성은 낮습니다. 그럼에도 불구하고 우리는 혼란스럽지 않도록 연구 외부의 의학적 및 행동 치료를 모니터링할 것입니다.

Cogmed 교육: 참가자는 개인용 컴퓨터에서 웹 기반 소프트웨어를 통해 Cogmed WM 교육 프로그램을 수행합니다. 개인용 컴퓨터가 없는 경우 6주간의 교육 동안 빌릴 노트북을 제공합니다. 참가자는 6주 동안 주당 5일, 하루 45분씩 훈련하게 됩니다. 메모리 자극은 총 8개의 시공간 및 언어 WM 훈련 연습에서 컴퓨터 시스템으로 제공됩니다. 각 훈련 연습은 15번의 시도로 구성됩니다. 운동은 다채로운 그래픽과 선명한 사운드를 갖춘 비디오 게임 형식입니다. 하나의 공간적 WM 연습에서 아이는 조명 열이 켜지는 순서를 기억합니다. 구두 WM 연습에서 아동은 주어진 역순으로 숫자를 기억합니다. 아이는 컴퓨터 마우스를 사용하여 답을 클릭하고 잘 수행한 것에 대해 점수를 얻습니다. 연습은 아이가 화면에 주의를 기울이고 위치를 시각화하고 자극을 기억하도록 훈련합니다. 8개의 WM 훈련 연습 각각에 대해 기억할 자극의 수를 변경하여 난이도를 조정합니다. 단계별로 난이도를 조절하는 적응형 계단식 방식으로 개인의 역량에 가깝게 훈련을 진행합니다. 각 교육일이 끝날 때 교육 기간 동안의 개선을 측정하는 개선 지수가 계산됩니다. 개선 지수는 세 가지 운동에 대한 개인의 결과를 기반으로 합니다.

UCLA를 처음 방문하면 코치가 아동 및 부모/보호자를 만나 Cogmed 프로그램 사용 방법을 가르칩니다. 코치는 훈련을 위해 아이에게 동기를 부여하고 강화하기 위해 보상 시스템을 사용하도록 권장할 수 있습니다. 코치는 가족과 연락하기 위해 매주 시간을 정했습니다. 이러한 통화 중에 코치는 아동의 진행 상황을 검토하고 격려하며 성능 데이터를 다운로드합니다. 개선 지수의 결과는 표준화된 종이 및 연필 신경인지 테스트 결과가 임상 환경에서 공유되는 방식과 유사하게 부모 또는 성인 참가자와 공유됩니다.

DCS 치료: DCS는 저용량과 고용량에서 반대 효과를 나타낼 수 있습니다. 마우스 소뇌 조직에는 역U자형 용량-반응 관계가 있습니다. 낮은 DCS 농도에서 작용제 활성은 NMDA 수용체(NMDAR) 서브유닛에 대한 결합을 반영할 수 있습니다. 대조적으로 더 높은 DCS 농도에서는 길항제 효과가 두드러질 수 있습니다. 위의 연구와 일치하여 동물 모델과 임상 적용 모두에서 고립된 저용량 DCS 치료는 고용량의 만성 치료에 비해 상당한 이점이 있는 것으로 보입니다. 동물 모델에서 단일 용량의 DCS는 해마 병변, 항콜린제 및 초기 사회적 박탈에 의해 생성된 인지 장애를 역전시켰습니다. 건강한 동물에서 단일 용량의 DCS는 미로 작업에 대한 조건화된 공포 수행과 시각적 인식 기억의 소멸을 강화했습니다. TBI 후 24시간 또는 72시간 후에 단일 저용량의 DCS로 처리된 마우스는 처리되지 않은 대조군에 비해 운동 및 기억 기능의 훨씬 더 빠르고 완전한 회복을 나타냈습니다. Tachyphylaxis는 DCS를 반복 투여하면 빠르게 발생합니다. 소거 훈련 30분 이내에 DCS를 1회 투여하면 24시간 공포 소거 유지가 약 3배 증가하는 반면, 이 효과는 소거 훈련 전 10일에 걸쳐 DCS를 5회 투여하면 완전히 약화되었습니다.

우리는 제안된 프로젝트에서 격리된 저용량 DCS를 사용할 것입니다. 어린이의 정신과적 증상이나 인지 장애를 치료하는 데 사용할 때 일반적인 용량은 50-100mg입니다. 공포 소거 및 노출 요법의 DCS 증강 효과에 대한 메타 분석은 연구 전반에 걸쳐 유의미한 용량 관련 효과를 찾지 못했지만 용량을 체계적으로 조사한 한 임상 연구에서는 고용량으로 더 큰 효능이 있다는 증거가 있었습니다. 제안된 연구에서 참가자는 100mg의 DCS를 받게 됩니다. 동일한 메타 분석에서 DCS가 4시간 지연에 비해 노출 훈련 직전 또는 직후에 투여되었을 때 최상의 효과가 분명하다는 것을 발견했습니다. 동물 모델과 인간 연구에 따르면 DCS는 훈련 중 성능에 영향을 미치지 않습니다. 대신, 일반적으로 훈련 후 24시간 후에 평가되는 새로운 학습에 대한 메모리 통합을 선택적으로 향상시킵니다. 그러나 뇌 활성화에 대한 DCS의 급성 생리학적 효과는 fMRI에서 DCS 투여 2시간 후에 관찰될 수 있습니다.

제안된 연구에서 아이들은 Cogmed 훈련 직전 격일로 알약(DCS 또는 위약)을 복용하게 됩니다. 6주 동안 Cogmed 훈련을 통해 약을 복용한 후 18일 동안, 약을 복용하지 않고 12일 동안 훈련하게 됩니다. 이 간헐적이고 고립된 투여는 빠른 속박을 최소화하고 Cogmed 훈련으로 인해 상태 의존적 학습이 발생할 가능성을 줄여야 합니다.

이중 맹검: UCLA 약국은 DCS 100mg과 위약에 대해 동일하게 보이는 캡슐을 제조합니다. 연구 약사만이 아동이 DCS를 받는지 또는 위약을 받는지 알 수 있습니다. 아동과 부모, Cogmed 코치, 연구 심리학자, 부작용을 모니터링하는 임상의는 아동이 어떤 약물을 받고 있는지 알 수 없습니다. 임상적으로 유의미한 부작용이 있으면 눈이 멀게 됩니다.

안전 모니터링: DCS 및 위약군에 있는 어린이는 Drs. 소아 신경과 전문의인 Giza 또는 최, 또는 그들의 전문 간호사는 치료 시작 후 3-4주 후입니다. 또한 Cogmed 코치는 각 코칭 호출에 대한 부작용을 조사합니다. 부작용은 구조화된 도구와 개방형 임상 조사를 사용하여 평가됩니다. 각성제 관련 부작용을 평가하기 위한 척도가 있지만 글루탐산 작용제에 대해 광범위하게 허용되는 도구는 없습니다. 따라서 우리는 다양한 잠재적 부작용을 포함하는 소아 정신약리학 연구 단위를 위해 개발된 신체적 증상 체크리스트를 수정할 것입니다.

규정 준수 극대화/이탈 최소화: 주간 전화 통화를 통해 Cogmed의 진행 상황을 확인하고 동기 부여/준수를 평가합니다. 위에서 언급한 바와 같이 코치는 훈련에 동기를 부여하고 강화하기 위해 보상 시스템 사용을 권장할 수 있습니다. Cogmed 및 약물 부작용과 관련하여 모든 문제 또는 문제는 이 통화 중에 논의될 것입니다. 참가자들은 훈련 3주 또는 4주차에 의료진과 만나 가능한 부작용에 대해 논의할 예정이다.