Steigerung des kognitiven Trainings bei Kindern mit TBI mit D-Cyloserin (DCS)

Studiendesign/-verfahren: Die vorgeschlagene Studie verwendet ein doppelblindes, paralleles Placebo-Kontrolldesign, um die Hypothesen zu testen, dass eine Steigerung der unterdrückten NMDA-Rezeptorfunktion nach pädiatrischer msTBI mit D-Cycloserin (DCS) die neuronale Aktivierung erhöht, und wenn es in Verbindung mit verwendet wird Kognitives Training wird die Wirkung des kognitiven Trainings auf das Arbeitsgedächtnis (WM) verstärken. Teilnehmer, die innerhalb von 12 bis 24 Monaten nach der Verletzung WM-Schwächen zeigen, werden in der vorgeschlagenen Studie nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Armen zugeordnet. Eine Schwäche im WM wird operativ definiert als ein Standardwert des Arbeitsgedächtnisindex (WMI) unter 90 oder der Nachweis einer mindestens 10-Punkte-Diskrepanz zwischen IQ und WMI. Angesichts des Zwecks der Studie (Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses) ist die Einbeziehung von Kindern, die keine Schwächen im WM aufweisen, von geringem Nutzen. Teilnehmer beider Behandlungsarme werden Basisbewertungen der WM- und Exekutivfunktionstests (EF) durchführen, die die Generalisierung bewerten, und die Eltern werden Fragebögen ausfüllen, die WM und Aufmerksamkeitsfunktion bewerten. (Hinweis: Teilnehmer, die ihren 12-monatigen RAPBI-Besuch innerhalb von drei Monaten nach der Einschreibung in das aktuelle Projekt abgeschlossen haben, werden nur neuartige Maßnahmen abschließen.) Anschließend erhalten alle Teilnehmer ihre erste Cogmed-Schulung. Bei diesem ersten Besuch werden die Teilnehmer auch unser MRT-Protokoll unmittelbar vor und zwei Stunden nach der ersten Dosis DCS oder Placebo absolvieren, um die akute physiologische Reaktion auf DCS zu messen. Anschließend absolvieren beide Gruppen ein sechswöchiges Cogmed-Training und zusätzlich entweder DCS oder Placebo. Die Cogmed-Schulung wird zu Hause durchgeführt, wobei die Eltern/Erziehungsberechtigten die Durchführung überwachen. Während der sechswöchigen Schulung sprechen Sie und Ihr Kind einmal pro Woche mit einem Trainer, der Ihr Kind durch das Programm führt und dabei hilft, seine Fortschritte zu überwachen. Die Teilnehmer reisen nach der Hälfte ihrer Ausbildung zur UCLA, um sich mit einem der medizinischen Mitarbeiter über die Medikamente zu beraten und etwaige Nebenwirkungen zu notieren. Am Ende der sechsten Woche werden die Teilnehmer erneut auf unser MRT-Protokoll und nicht trainierte Messungen von WM und EF getestet. Die Eltern füllen die Fragebögen aus, die WM und Aufmerksamkeit bewerten. Drei Monate nach Beendigung der Behandlung kehren die Teilnehmer erneut an die UCLA zurück, um eine Sitzung des Cogmed-Trainings zu absolvieren, und werden erneut auf die nicht trainierten Messungen von WM und EF getestet. Ihre Eltern füllen Fragebögen aus, um die Aufrechterhaltung der Ausbildung zu beurteilen.

Zwischenlaufende Ereignisse: Die Teilnehmer des vorgeschlagenen Projekts müssen mindestens 12 Monate nach der TBI sein. Es ist unwahrscheinlich, dass während der 4,5 Monate, in denen sie in das vorgeschlagene Projekt aufgenommen werden, mit neuen Behandlungen begonnen wird. Dennoch werden wir die medizinischen und verhaltensbezogenen Behandlungen außerhalb unserer Studie überwachen, um sicherzustellen, dass sie nicht verwechselt werden.

Cogmed-Schulung: Die Teilnehmer führen das Cogmed WM-Schulungsprogramm über eine webbasierte Software auf einem PC durch. Sollten sie keinen eigenen Computer haben, stellen wir ihnen für die sechswöchige Schulung einen Laptop zur Leihgabe zur Verfügung. Die Teilnehmer trainieren sechs Wochen lang 45 Minuten pro Tag, fünf Tage die Woche. Gedächtnisreize werden in einem computergestützten System in insgesamt acht visuell-räumlichen und verbalen WM-Trainingsübungen präsentiert. Jede Trainingsübung besteht aus 15 Versuchen. Die Übungen sind im Videospielformat gehalten – mit farbenfrohen Grafiken und klarem Sound. In einer räumlichen WM-Übung merkt sich das Kind die Reihenfolge, in der Lichtreihen aufleuchten; Bei einer verbalen WM-Übung erinnert sich das Kind an Zahlen in der umgekehrten Reihenfolge, in der sie angegeben wurden. Das Kind klickt mit einer Computermaus auf die Antworten und erhält für gute Leistungen Punkte. Die Übungen trainieren das Kind, auf den Bildschirm zu achten, sich den Ort vorzustellen und sich die Reize zu merken. Für jede der acht WM-Trainingsübungen wird der Schwierigkeitsgrad durch Ändern der Anzahl der zu merkenden Reize angepasst. Das Training erfolgt nahezu an der Leistungsfähigkeit des Einzelnen, indem eine adaptive Treppenmethode verwendet wird, die den Schwierigkeitsgrad von Versuch zu Versuch anpasst. Am Ende jedes Trainingstages wird ein Verbesserungsindex berechnet, der die Verbesserung während des Trainingszeitraums misst. Der Verbesserungsindex basiert auf den Ergebnissen der Person bei drei Übungen.

Beim ersten Besuch an der UCLA trifft sich ein Trainer mit dem Kind und seinen Eltern/Erziehungsberechtigten, um ihnen den Umgang mit dem Cogmed-Programm beizubringen. Der Trainer kann den Einsatz eines Belohnungssystems empfehlen, um das Kind für das Training zu motivieren und zu stärken. Der Coach vereinbarte wöchentliche Kontaktzeiten mit der Familie. Während dieser Anrufe überprüft der Trainer die Fortschritte des Kindes, bietet Ermutigungen und lädt Leistungsdaten herunter. Die Ergebnisse des Verbesserungsindex werden den Eltern oder erwachsenen Teilnehmern mitgeteilt, ähnlich wie die Ergebnisse standardisierter neurokognitiver Tests auf Papier und Bleistift im klinischen Umfeld geteilt werden.

DCS-Behandlung: DCS kann bei niedriger Dosis gegenüber hoher Dosis gegensätzliche Wirkungen haben. Im Kleinhirngewebe von Mäusen besteht eine umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung. Bei niedrigen DCS-Konzentrationen kann die Agonistenaktivität auf die Bindung an Untereinheiten des NMDA-Rezeptors (NMDAR) zurückzuführen sein. Im Gegensatz dazu können bei höheren DCS-Konzentrationen antagonistische Effekte hervortreten. In Übereinstimmung mit der oben genannten Forschung scheinen sowohl in Tiermodellen als auch in klinischen Anwendungen isolierte niedrig dosierte DCS-Behandlungen erhebliche Vorteile gegenüber einer chronischen Behandlung mit höheren Dosen zu haben. In Tiermodellen konnte eine Einzeldosis DCS kognitive Beeinträchtigungen, die durch Hippocampusläsionen, Anticholinergika und frühe soziale Deprivation verursacht wurden, umkehren. Bei gesunden Tieren steigerte eine Einzeldosis DCS die Auslöschung der konditionierten Angstleistung bei Labyrinthaufgaben und das visuelle Erkennungsgedächtnis. Mäuse, die 24 oder 72 Stunden nach TBI mit einer einzelnen, niedrigen Dosis DCS behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine deutlich schnellere und vollständigere Wiederherstellung der motorischen und Gedächtnisfunktion. Bei wiederholter Gabe von DCS entwickelt sich schnell eine Tachyphylaxie. Eine Einzeldosis DCS, die innerhalb von 30 Minuten nach dem Extinktionstraining verabreicht wird, erhöht die 24-Stunden-Retention des Angstaussterbens um etwa das Dreifache, wohingegen dieser Effekt durch 5 Dosen DCS, die über 10 Tage vor dem Extinktionstraining verabreicht wurden, vollständig abgeschwächt wurde.

Wir werden im vorgeschlagenen Projekt isolierte, niedrige Dosen von DCS verwenden. Bei der Behandlung psychiatrischer Symptome oder kognitiver Beeinträchtigungen bei Kindern beträgt die typische Dosis 50–100 mg. Eine Metaanalyse der Wirkung der DCS-Verstärkung der Angstauslöschung und der Expositionstherapie ergab in allen Studien keine signifikanten dosisabhängigen Effekte, aber in der einen klinischen Studie, in der Dosen systematisch untersucht wurden, gab es einige Hinweise auf eine größere Wirksamkeit bei einer höheren Dosis. In der vorgeschlagenen Studie erhalten die Teilnehmer 100 mg DCS. Dieselbe Metaanalyse ergab, dass die besten Effekte erzielt wurden, wenn DCS unmittelbar vor oder nach dem Expositionstraining verabreicht wurde, im Vergleich zu einer vierstündigen Verzögerung. Tiermodelle und Studien am Menschen legen nahe, dass DCS die Leistung während des Trainings nicht beeinträchtigt; Stattdessen verbessert es selektiv die Gedächtniskonsolidierung für neues Lernen, das typischerweise 24 Stunden nach dem Training beurteilt wird. Die akuten physiologischen Auswirkungen von DCS auf die Gehirnaktivierung können jedoch zwei Stunden nach der DCS-Verabreichung im fMRT beobachtet werden.

In der vorgeschlagenen Studie nehmen Kinder jeden zweiten Tag unmittelbar vor dem Cogmed-Training eine Pille (DCS oder Placebo) ein. Im Rahmen des sechswöchigen Cogmed-Trainings trainieren sie 18 Tage nach Einnahme einer Pille und 12 Tage ohne Einnahme einer Pille. Diese intermittierende, isolierte Dosierung sollte die Tachyphylaxie minimieren und die Möglichkeit verringern, dass das Cogmed-Training zu zustandsabhängigem Lernen führt.

Doppelblind: Die UCLA-Apotheke wird identisch aussehende Kapseln für 100 mg DCS und Placebo herstellen. Nur der Forschungsapotheker weiß, ob ein Kind DCS oder Placebo erhält. Das Kind und die Eltern, der Cogmed-Trainer, Forschungspsychologen und die Ärzte, die Nebenwirkungen überwachen, wissen nicht, welches Medikament das Kind erhält. Bei klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen wird die Blindheit gebrochen.

Sicherheitsüberwachung: Kinder im DCS- und Placebo-Arm werden von Dr. Giza oder Choe, die pädiatrische Neurologen sind, oder ihre Krankenschwester drei bis vier Wochen nach Beginn der Behandlung. Darüber hinaus wird der Cogmed-Trainer bei jedem Coaching-Gespräch nach Nebenwirkungen suchen. Nebenwirkungen werden mithilfe eines strukturierten Instruments und einer offenen Befragung des Arztes bewertet. Zwar gibt es Skalen zur Bewertung stimulanzienbedingter unerwünschter Ereignisse, uns ist jedoch kein allgemein akzeptiertes Instrument für glutamaterge Agonisten bekannt. Daher werden wir die für die Forschungseinheiten für pädiatrische Psychopharmakologie entwickelte Checkliste für körperliche Symptome modifizieren, die eine Reihe potenzieller unerwünschter Ereignisse umfasst.

Maximierung der Compliance/Minimierung der Fluktuation: Wöchentliche Telefonanrufe werden genutzt, um den Fortschritt mit Cogmed zu überprüfen und die Motivation/Compliance zu bewerten. Wie oben erwähnt, kann der Trainer die Verwendung eines Belohnungssystems empfehlen, um das Training zu motivieren und zu verstärken. Während dieses Anrufs werden auch alle Probleme und Probleme besprochen, die sowohl Cogmed als auch die Nebenwirkungen von Medikamenten betreffen. In der dritten oder vierten Trainingswoche treffen sich die Teilnehmer außerdem mit medizinischem Personal, um mögliche Nebenwirkungen zu besprechen.