Aumento della formazione cognitiva nei bambini con trauma cranico con D-ciloserina (DCS)

Disegno/procedura dello studio: lo studio proposto utilizza un disegno di controllo placebo in doppio cieco, parallelo, per testare l'ipotesi che l'aumento della funzione del recettore NMDA soppressa in seguito a msTBI pediatrico con D-cicloserina (DCS) aumenterà l'attivazione neurale e, se utilizzato in combinazione con l'allenamento cognitivo migliorerà l'effetto dell'allenamento cognitivo sulla memoria di lavoro (WM). I partecipanti che mostrano debolezze della WM entro 12-24 mesi dall'infortunio verranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci nello studio proposto. La debolezza nella WM è operativamente definita come un punteggio standard dell'indice di memoria di lavoro (WMI) inferiore a 90 o evidenza di una discrepanza di almeno 10 punti tra QI e WMI. Dato lo scopo dello studio (miglioramento della memoria di lavoro), c'è poca utilità nell'includere i bambini che non mostrano debolezze nella WM. I partecipanti a entrambi i bracci di trattamento completeranno le valutazioni di base sui test della WM e del funzionamento esecutivo (EF) che valutano la generalizzazione e i genitori completeranno i questionari che valutano la WM e il funzionamento dell'attenzione. (Nota: i partecipanti che hanno completato la loro visita RAPBI di 12 mesi entro tre mesi dall'iscrizione al progetto in corso completeranno solo nuove misure). Tutti i partecipanti riceveranno quindi la loro prima sessione di formazione Cogmed. Durante questa prima visita, i partecipanti completeranno anche il nostro protocollo MRI immediatamente prima e due ore dopo la prima dose di MDD o placebo per misurare la risposta fisiologica acuta alla MDD. Entrambi i gruppi completeranno quindi sei settimane di formazione Cogmed e in aggiunta DCS o placebo. La formazione Cogmed sarà completata a casa, con il completamento della supervisione da parte del genitore/tutore. Durante le sei settimane di formazione, sia tu che tuo figlio parlerete con un allenatore una volta alla settimana, che guiderà vostro figlio attraverso il programma e vi aiuterà a monitorare i suoi progressi. I partecipanti si recheranno all'UCLA a metà della loro formazione per consultare uno del personale medico in merito al farmaco e per annotare eventuali effetti collaterali. Alla fine della sesta settimana, i partecipanti saranno nuovamente testati sul nostro protocollo MRI e misure non addestrate di WM ed EF. I genitori completeranno i questionari che valutano la WM e l'attenzione. Tre mesi dopo la fine del trattamento, i partecipanti torneranno nuovamente all'UCLA per completare una sessione di formazione Cogmed e saranno nuovamente testati sulle misure non addestrate di WM e EF. I loro genitori compileranno questionari per valutare il mantenimento della formazione.

Eventi intercorrenti: i partecipanti al progetto proposto saranno almeno 12 mesi dopo il trauma cranico. È improbabile che vengano avviati nuovi trattamenti durante i 4,5 mesi in cui sono iscritti al progetto proposto. Tuttavia monitoreremo i trattamenti medici e comportamentali al di fuori del nostro studio per assicurarci che non siano confusi.

Formazione Cogmed: i partecipanti eseguiranno il programma di formazione Cogmed WM tramite software basato sul web su un personal computer. Se non dispongono di un personal computer, forniremo loro un laptop da prendere in prestito per le sei settimane di formazione. I partecipanti si alleneranno per 45 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana, per sei settimane. Gli stimoli di memoria sono presentati in un sistema computerizzato in un totale di otto esercizi visuospaziali e verbali di addestramento alla WM. Ogni esercizio di allenamento è composto da 15 prove. Gli esercizi sono in formato videogioco, con grafica colorata e audio nitido. In un esercizio di WM spaziale il bambino ricorda la sequenza in cui si accendono file di luci; in un esercizio verbale di WM il bambino ricorda i numeri nell'ordine inverso rispetto a quello in cui sono stati dati. Il bambino utilizza il mouse di un computer per fare clic sulle risposte e guadagna punti per i buoni risultati. Gli esercizi addestrano il bambino a prestare attenzione allo schermo ea visualizzare la posizione e ricordare gli stimoli. Per ciascuno degli otto esercizi di allenamento WM la difficoltà viene regolata modificando il numero di stimoli da ricordare. L'allenamento viene eseguito vicino alla capacità dell'individuo utilizzando un metodo di scala adattivo che regola la difficoltà prova per prova. Al termine di ogni giornata di formazione viene calcolato un Indice di miglioramento che misura il miglioramento durante il periodo di formazione. L'indice di miglioramento si basa sui risultati della persona su tre esercizi.

Durante la prima visita all'UCLA, un coach incontrerà il bambino e il genitore/tutore per insegnare loro come utilizzare il programma Cogmed. L'allenatore può incoraggiare l'uso di un sistema di ricompensa per motivare e rafforzare il bambino per l'allenamento. L'allenatore ha stabilito orari settimanali per contattare la famiglia. Durante queste chiamate, l'allenatore esaminerà i progressi del bambino, offrirà incoraggiamento e scaricherà i dati sulle prestazioni. I risultati dell'indice di miglioramento saranno condivisi con i genitori o i partecipanti adulti, in modo simile a come i risultati dei test neurocognitivi standardizzati su carta e matita vengono condivisi in contesti clinici.

Trattamento della MDD: la MDD può avere effetti opposti a basse dosi rispetto a dosi elevate. Nel tessuto cerebellare del topo esiste una relazione dose-risposta a forma di U invertita. A basse concentrazioni di DCS, l'attività agonista può riflettere il legame con le subunità del recettore NMDA (NMDAR). Al contrario, a concentrazioni più elevate di DCS gli effetti antagonisti possono diventare prominenti. Coerentemente con la ricerca di cui sopra, sia nei modelli animali che nelle applicazioni cliniche, i trattamenti isolati di DCS a basso dosaggio sembrano avere vantaggi significativi rispetto al trattamento cronico a dosi più elevate. Nei modelli animali, una singola dose di MDD ha invertito il deterioramento cognitivo prodotto da lesioni ippocampali, agenti anticolinergici e deprivazione sociale precoce. Negli animali sani, una singola dose di MDD ha migliorato l'estinzione delle prestazioni di paura condizionata nei compiti nel labirinto e la memoria di riconoscimento visivo. I topi trattati con una singola dose bassa di MDD 24 o 72 ore dopo il trauma cranico hanno mostrato un recupero significativamente più rapido e completo della funzione motoria e della memoria rispetto ai controlli non trattati. La tachifilassi si sviluppa rapidamente con dosi ripetute di MDD. Una singola dose di DCS somministrata entro 30 minuti dall'addestramento all'estinzione aumenta la ritenzione dell'estinzione della paura per 24 ore di circa 3 volte, mentre questo effetto è stato completamente attenuato da 5 dosi di DCS somministrate nei 10 giorni precedenti l'addestramento all'estinzione.

Useremo basse dosi isolate di MDD nel progetto proposto. Se usato per trattare sintomi psichiatrici o disturbi cognitivi nei bambini, la dose tipica è di 50-100 mg. Una meta-analisi dell'effetto dell'aumento della DCS dell'estinzione della paura e della terapia dell'esposizione non ha rilevato effetti significativi correlati alla dose negli studi, ma nell'unico studio clinico che ha indagato sistematicamente sulle dosi, c'erano alcune prove di una maggiore efficacia con una dose più alta. Nello studio proposto i partecipanti riceveranno 100 mg di DCS. La stessa meta-analisi ha rilevato che gli effetti migliori erano evidenti quando la DCS veniva somministrata immediatamente prima o dopo l'addestramento all'esposizione rispetto a un ritardo di quattro ore. Modelli animali e studi sull'uomo suggeriscono che la MDD non influisce sulle prestazioni durante l'allenamento; invece, migliora selettivamente il consolidamento della memoria per il nuovo apprendimento tipicamente valutato 24 ore dopo l'allenamento. Gli effetti fisiologici acuti della MDD sull'attivazione cerebrale, tuttavia, possono essere osservati due ore dopo la somministrazione della MDD alla fMRI.

Nello studio proposto i bambini prenderanno una pillola (DCS o placebo) a giorni alterni immediatamente prima dell'allenamento Cogmed. Oltre sei settimane di formazione Cogmed si alleneranno 18 giorni dopo aver preso una pillola e 12 giorni senza prendere una pillola. Questo dosaggio intermittente e isolato dovrebbe ridurre al minimo la tachifilassi e ridurre la possibilità che l'allenamento Cogmed si traduca in un apprendimento dipendente dallo stato.

Doppio cieco: la farmacia dell'UCLA produrrà capsule dall'aspetto identico per 100 mg di MDD e placebo. Solo il farmacista ricercatore saprà se un bambino sta ricevendo MDD o placebo. Il bambino e il genitore, l'allenatore Cogmed, gli psicologi ricercatori e i medici che monitorano gli effetti collaterali non sapranno quale farmaco sta ricevendo il bambino. Se ci sono effetti collaterali clinicamente significativi, il cieco verrà rotto.

Monitoraggio della sicurezza: i bambini nei bracci DCS e placebo saranno visti dai Drs. Giza o Choe, che sono neurologi pediatrici, o il loro infermiere tre o quattro settimane dopo l'inizio del trattamento. Inoltre, l'allenatore Cogmed esaminerà gli effetti collaterali su ogni chiamata di coaching. Gli effetti collaterali saranno valutati utilizzando uno strumento strutturato e un'indagine clinica aperta. Sebbene esistano scale per valutare gli eventi avversi correlati agli stimolanti, non siamo a conoscenza di uno strumento ampiamente accettato per gli agonisti glutamatergici. Pertanto, modificheremo la lista di controllo dei sintomi fisici sviluppata per le unità di ricerca sulla psicofarmacologia pediatrica, che include una serie di potenziali eventi avversi.

Massimizzare la conformità/ridurre al minimo l'attrito: le telefonate settimanali verranno utilizzate per verificare i progressi con Cogmed e valutare la motivazione/conformità. Come notato sopra, l'allenatore può raccomandare l'uso di un sistema di ricompensa per motivare e rafforzare la formazione. Eventuali problemi o problemi saranno discussi anche durante questa chiamata, per quanto riguarda sia gli effetti collaterali di Cogmed che quelli dei farmaci. I partecipanti incontreranno anche il personale medico durante la terza o quarta settimana di formazione per discutere i possibili effetti collaterali.