Aumento del Entrenamiento Cognitivo en Niños con TBI con D-Ciloserina (DCS)

Diseño/procedimiento del estudio: el estudio propuesto utiliza un diseño de control de placebo paralelo, doble ciego para probar las hipótesis de que el aumento de la función del receptor NMDA suprimido después de una TBI pediátrica con D-cicloserina (DCS) aumentará la activación neural, y cuando se usa junto con el entrenamiento cognitivo mejorará el efecto del entrenamiento cognitivo en la memoria de trabajo (WM). Los participantes que muestren debilidades en la WM dentro de los 12 a 24 meses posteriores a la lesión serán asignados aleatoriamente a uno de los dos brazos del estudio propuesto. La debilidad en WM se define operativamente como una puntuación estándar del índice de memoria de trabajo (WMI) por debajo de 90 o evidencia de una discrepancia de al menos 10 puntos entre IQ y WMI. Dado el propósito del estudio (mejorar la memoria de trabajo), tiene poca utilidad incluir niños que no muestran debilidades en WM. Los participantes en ambos brazos de tratamiento completarán evaluaciones de referencia en las pruebas de WM y funcionamiento ejecutivo (EF) que evalúan la generalización, y los padres completarán cuestionarios que evalúan WM y el funcionamiento atencional. (Nota: los participantes que completaron su visita RAPBI de 12 meses dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el proyecto actual solo completarán medidas novedosas). Todos los participantes recibirán entonces su primera sesión de formación Cogmed. Durante esta primera visita, los participantes también completarán nuestro protocolo de resonancia magnética inmediatamente antes y dos horas después de la primera dosis de DCS o placebo para medir la respuesta fisiológica aguda a DCS. Luego, ambos grupos completarán seis semanas de entrenamiento Cogmed y, además, DCS o placebo. La capacitación Cogmed se completará en el hogar, con el padre/tutor supervisando la finalización. Durante las seis semanas de capacitación, tanto usted como su hijo hablarán con un entrenador una vez por semana, quien guiará a su hijo a través del programa y lo ayudará a monitorear su progreso. Los participantes viajarán a UCLA a la mitad de su capacitación para consultar con uno de los miembros del personal médico sobre el medicamento y notar cualquier efecto secundario. Al final de la sexta semana, se volverá a evaluar a los participantes en nuestro protocolo de resonancia magnética y medidas no entrenadas de WM y EF. Los padres completarán los cuestionarios que evalúan WM y atención. Tres meses después de la terminación del tratamiento, los participantes regresarán nuevamente a UCLA para completar una sesión de capacitación Cogmed y se volverán a evaluar en las medidas no entrenadas de WM y EF. Sus padres completarán cuestionarios para evaluar el mantenimiento de la formación.

Eventos intercurrentes: Los participantes en el proyecto propuesto tendrán al menos 12 meses posteriores a la TBI. Es poco probable que se inicien nuevos tratamientos durante los 4,5 meses que están inscritos en el proyecto propuesto. No obstante, controlaremos los tratamientos médicos y conductuales fuera de nuestro estudio para asegurarnos de que no sean factores de confusión.

Capacitación Cogmed: Los participantes realizarán el programa de capacitación Cogmed WM a través de un software basado en la web en una computadora personal. Si no tienen una computadora personal, les proporcionaremos una computadora portátil para que la presten durante las seis semanas de capacitación. Los participantes entrenarán durante 45 minutos por día, cinco días a la semana, durante seis semanas. Los estímulos de la memoria se presentan en un sistema computarizado en un total de ocho ejercicios de entrenamiento visuoespacial y verbal de WM. Cada ejercicio de entrenamiento consta de 15 intentos. Los ejercicios están en formato de videojuego, con gráficos coloridos y sonido nítido. En un ejercicio de WM espacial, el niño recuerda la secuencia en la que se encienden las filas de luces; en un ejercicio de WM verbal, el niño recuerda los números en el orden inverso al que se le dieron. El niño usa un mouse de computadora para hacer clic en las respuestas y gana puntos por su buen desempeño. Los ejercicios entrenan al niño a prestar atención a la pantalla ya visualizar la ubicación y recordar los estímulos. Para cada uno de los ocho ejercicios de entrenamiento de WM, la dificultad se ajusta cambiando el número de estímulos a recordar. El entrenamiento se realiza cerca de la capacidad del individuo mediante el uso de un método de escalera adaptable que ajusta la dificultad prueba por prueba. Al final de cada día de entrenamiento se calcula un índice de Mejora que mide la mejora durante el período de entrenamiento. El índice de mejora se basa en los resultados de la persona en tres ejercicios.

En la primera visita a UCLA, un entrenador se reunirá con el niño y el padre/tutor para enseñarles cómo usar el programa Cogmed. El entrenador puede alentar el uso de un sistema de recompensas para motivar y reforzar al niño para el entrenamiento. El entrenador fijó tiempos semanales para contactar a la familia. Durante estas llamadas, el entrenador revisará el progreso del niño, ofrecerá estímulo y descargará datos de rendimiento. Los resultados del índice de mejora se compartirán con los padres o los participantes adultos, de forma similar a como se comparten los resultados de las pruebas neurocognitivas estandarizadas con papel y lápiz en entornos clínicos.

Tratamiento de DCS: DCS puede tener efectos opuestos a dosis bajas frente a dosis altas. En el tejido cerebeloso del ratón existe una relación dosis-respuesta en forma de U invertida. A bajas concentraciones de DCS, la actividad agonista puede reflejar la unión a las subunidades del receptor NMDA (NMDAR). Por el contrario, a concentraciones más altas de DCS, los efectos antagonistas pueden volverse prominentes. De acuerdo con la investigación anterior, tanto en modelos animales como en aplicaciones clínicas, los tratamientos aislados con DCS en dosis bajas parecen tener ventajas significativas sobre el tratamiento crónico en dosis más altas. En modelos animales, una dosis única de DCS revirtió el deterioro cognitivo producido por lesiones del hipocampo, agentes anticolinérgicos y privación social temprana. En animales sanos, una sola dosis de DCS mejoró la extinción del rendimiento del miedo condicionado en tareas de laberinto y la memoria de reconocimiento visual. Los ratones tratados con una sola dosis baja de DCS 24 o 72 horas después de la lesión cerebral traumática exhibieron una recuperación significativamente más rápida y completa de la función motora y de la memoria en comparación con los controles no tratados. La taquifilaxia se desarrolla rápidamente con dosis repetidas de DCS. Una sola dosis de DCS administrada dentro de los 30 minutos posteriores al entrenamiento de extinción aumenta la retención de 24 horas de extinción del miedo aproximadamente 3 veces, mientras que este efecto se atenuó por completo con 5 dosis de DCS administradas durante los 10 días anteriores al entrenamiento de extinción.

Usaremos dosis bajas y aisladas de DCS en el proyecto propuesto. Cuando se usa para tratar síntomas psiquiátricos o deterioros cognitivos en niños, la dosis típica es de 50-100 mg. Un metanálisis del efecto del aumento de DCS de la extinción del miedo y la terapia de exposición no encontró efectos significativos relacionados con la dosis en los estudios, pero en el único estudio clínico que investigó sistemáticamente las dosis, hubo alguna evidencia de mayor eficacia con una dosis más alta. En el estudio propuesto, los participantes recibirán 100 mg de DCS. El mismo metanálisis encontró que los mejores efectos fueron evidentes cuando se administró DCS inmediatamente antes o después del entrenamiento de exposición en comparación con un retraso de cuatro horas. Los modelos animales y los estudios en humanos sugieren que la DCS no afecta el rendimiento durante el entrenamiento; en cambio, mejora selectivamente la consolidación de la memoria para nuevos aprendizajes que normalmente se evalúan 24 horas después del entrenamiento. Sin embargo, los efectos fisiológicos agudos de DCS sobre la activación cerebral pueden observarse dos horas después de la administración de DCS en fMRI.

En el estudio propuesto, los niños tomarán una pastilla (DCS o placebo) cada dos días inmediatamente antes del entrenamiento de Cogmed. Durante seis semanas de entrenamiento Cogmed, entrenarán 18 días después de tomar una píldora y 12 días sin tomar una píldora. Esta dosificación intermitente y aislada debería minimizar la taquifilaxia y reducir la posibilidad de que el entrenamiento de Cogmed resulte en un aprendizaje dependiente del estado.

Doble ciego: la farmacia de UCLA fabricará cápsulas de apariencia idéntica para 100 mg de DCS y placebo. Solo el farmacéutico de investigación sabrá si un niño está recibiendo DCS o Placebo. El niño y el padre, el entrenador de Cogmed, los psicólogos de investigación y los médicos que monitorean los efectos secundarios no sabrán qué medicamento está recibiendo el niño. Si hay efectos secundarios clínicamente significativos, se romperá la persiana.

Monitoreo de seguridad: los Dres. Giza o Choe, que son neurólogos pediátricos, o su enfermera practicante tres o cuatro semanas después del inicio del tratamiento. Además, el entrenador de Cogmed investigará los efectos secundarios en cada llamada de entrenamiento. Los efectos secundarios se evaluarán mediante un instrumento estructurado y una consulta médica abierta. Si bien existen escalas para calificar los eventos adversos relacionados con los estimulantes, no conocemos una herramienta ampliamente aceptada para los agonistas glutamatérgicos. Por ello, modificaremos la Lista de Verificación de Síntomas Físicos desarrollada para las Unidades de Investigación en Psicofarmacología Pediátrica, que incluye una serie de posibles eventos adversos.

Maximización del cumplimiento/minimización de la deserción: se utilizarán llamadas telefónicas semanales para verificar el progreso con Cogmed y evaluar la motivación/cumplimiento. Como se señaló anteriormente, el entrenador puede recomendar el uso de un sistema de recompensas para motivar y reforzar el entrenamiento. Cualquier problema o problema también se discutirá durante esta llamada, con respecto a los efectos secundarios de Cogmed y de los medicamentos. Los participantes también se reunirán con el personal médico durante la tercera o cuarta semana de capacitación para analizar los posibles efectos secundarios.