Aumento do treinamento cognitivo em crianças com TCE com D-Ciloserina (DCS)

Projeto/Procedimento do Estudo: O estudo proposto usa um projeto duplo-cego, paralelo e controlado por placebo para testar as hipóteses de que o aumento da função do receptor NMDA suprimido após msTBI pediátrico com D-cicloserina (DCS) aumentará a ativação neural e, quando usado em conjunto com o treinamento cognitivo aumentará o efeito do treinamento cognitivo na memória de trabalho (WM). Os participantes que apresentarem fraquezas na MO dentro de 12 a 24 meses após a lesão serão designados aleatoriamente para um dos dois braços no estudo proposto. Fraqueza em WM é definida operacionalmente como uma pontuação padrão do índice de memória de trabalho (WMI) abaixo de 90 ou evidência de pelo menos uma discrepância de 10 pontos entre QI e WMI. Dado o propósito do estudo (melhorar a memória de trabalho), há pouca utilidade em incluir crianças que não demonstram fraquezas na MO. Os participantes em ambos os grupos de tratamento completarão as avaliações iniciais da MO e dos testes de funcionamento executivo (FE) que avaliam a generalização, e os pais preencherão questionários que avaliam a MO e o funcionamento atencional. (Observação: os participantes que concluíram sua visita de 12 meses RAPBI dentro de três meses após a inscrição no projeto atual concluirão apenas novas medidas). Todos os participantes receberão então sua primeira sessão de treinamento Cogmed. Durante esta primeira visita, os participantes também completarão nosso protocolo de ressonância magnética imediatamente antes e duas horas após a primeira dose de DCS ou placebo para medir a resposta fisiológica aguda ao DCS. Ambos os grupos completarão seis semanas de treinamento Cogmed e, além disso, DCS ou placebo. O treinamento do Cogmed será concluído em casa, com a supervisão do pai/responsável. Durante as seis semanas de treinamento, você e seu filho falarão com um treinador uma vez por semana, que orientará seu filho durante o programa e ajudará a monitorar seu progresso. Os participantes viajarão para a UCLA no meio do treinamento para consultar um dos médicos sobre a medicação e observar quaisquer efeitos colaterais. No final da sexta semana, os participantes serão testados novamente em nosso protocolo de ressonância magnética e medidas não treinadas de WM e EF. Os pais preencherão os questionários que avaliam a MO e a atenção. Três meses após o término do tratamento, os participantes retornarão novamente à UCLA para completar uma sessão de treinamento Cogmed e serão testados novamente nas medidas não treinadas de WM e EF. Seus pais preencherão questionários para avaliar a manutenção do treinamento.

Eventos intercorrentes: Os participantes do projeto proposto estarão pelo menos 12 meses após TCE. É improvável que novos tratamentos sejam iniciados durante os 4,5 meses em que estão inscritos no projeto proposto. No entanto, monitoraremos os tratamentos médicos e comportamentais fora de nosso estudo para garantir que não sejam confundidos.

Treinamento Cogmed: Os participantes realizarão o programa de treinamento Cogmed WM por meio de um software baseado na Web em um computador pessoal. Se eles não tiverem um computador pessoal, forneceremos um laptop para eles emprestarem para as seis semanas de treinamento. Os participantes treinarão 45 minutos por dia, cinco dias por semana, durante seis semanas. Estímulos de memória são apresentados em um sistema computadorizado em um total de oito exercícios de treinamento de MO visuoespacial e verbal. Cada exercício de treinamento consiste em 15 tentativas. Os exercícios estão em formato de videogame, com gráficos coloridos e som nítido. Em um exercício de WM espacial, a criança se lembra da sequência em que as fileiras de luzes se acendem; em um exercício de WM verbal, a criança lembra os números na ordem inversa em que são dados. A criança usa um mouse de computador para clicar nas respostas e ganha pontos pelo bom desempenho. Os exercícios treinam a criança a prestar atenção na tela, visualizar o local e lembrar dos estímulos. Para cada um dos oito exercícios de treinamento de WM, a dificuldade é ajustada alterando o número de estímulos a serem lembrados. O treinamento é realizado próximo à capacidade do indivíduo, usando um método de escada adaptável que ajusta a dificuldade tentativa a tentativa. Ao final de cada dia de treinamento é calculado um índice de melhoria que mede a melhoria durante o período de treinamento. O índice de melhoria é baseado nos resultados da pessoa em três exercícios.

Na primeira visita à UCLA, um treinador se encontrará com a criança e os pais/responsáveis ​​para ensiná-los a usar o programa Cogmed. O treinador pode encorajar o uso de um sistema de recompensa para motivar e reforçar a criança para o treinamento. O treinador marcava horários semanais para entrar em contato com a família. Durante essas ligações, o treinador revisará o progresso da criança, oferecerá encorajamento e baixará os dados de desempenho. Os resultados do índice de melhoria serão compartilhados com os pais ou participantes adultos, de forma semelhante à forma como os resultados de testes neurocognitivos padronizados de papel e lápis são compartilhados em ambientes clínicos.

Tratamento DCS: DCS pode ter efeitos opostos em dose baixa versus dose alta. No tecido cerebelar do camundongo, há uma relação dose-resposta em forma de U invertido. Em baixas concentrações de DCS, a atividade agonista pode refletir a ligação às subunidades do receptor NMDA (NMDAR). Em contraste, em concentrações mais altas de DCS, os efeitos antagonistas podem se tornar proeminentes. Consistente com a pesquisa acima, tanto em modelos animais quanto em aplicações clínicas, os tratamentos isolados de DCS de baixa dose parecem ter vantagens significativas sobre o tratamento crônico em doses mais altas. Em modelos animais, uma única dose de DCS reverteu o comprometimento cognitivo produzido por lesões hipocampais, agentes anticolinérgicos e privação social precoce. Em animais saudáveis, uma única dose de DCS melhorou a extinção do medo condicionado, o desempenho em tarefas de labirinto e a memória de reconhecimento visual. Camundongos tratados com uma única dose baixa de DCS 24 ou 72 horas após o TCE exibiram uma recuperação significativamente mais rápida e completa da função motora e da memória em comparação com os controles não tratados. A taquifilaxia se desenvolve rapidamente com doses repetidas de DCS. Uma única dose de DCS administrada dentro de 30 minutos de treinamento de extinção aumenta a retenção de 24 horas da extinção do medo aproximadamente 3 vezes, enquanto esse efeito foi completamente atenuado por 5 doses de DCS administradas durante 10 dias anteriores ao treinamento de extinção.

Usaremos baixas doses isoladas de DCS no projeto proposto. Quando usado para tratar sintomas psiquiátricos ou deficiências cognitivas em crianças, a dose típica é de 50-100 mg. Uma meta-análise do efeito do aumento do DCS da extinção do medo e da terapia de exposição não encontrou efeitos significativos relacionados à dose em todos os estudos, mas em um estudo clínico que investigou sistematicamente as doses, houve alguma evidência de maior eficácia com uma dose mais alta. No estudo proposto, os participantes receberão 100 mg de DCS. A mesma meta-análise descobriu que os melhores efeitos eram evidentes quando o DCS era administrado imediatamente antes ou depois do treinamento de exposição em comparação com um atraso de quatro horas. Modelos animais e estudos em humanos sugerem que o DCS não afeta o desempenho durante o treinamento; em vez disso, melhora seletivamente a consolidação da memória para novos aprendizados normalmente avaliados 24 horas após o treinamento. Os efeitos fisiológicos agudos do DCS na ativação cerebral, no entanto, podem ser observados duas horas após a administração do DCS em fMRI.

No estudo proposto, as crianças tomarão uma pílula (DCS ou placebo) em dias alternados imediatamente antes do treinamento Cogmed. Ao longo de seis semanas de treinamento Cogmed, eles treinarão 18 dias após tomar uma pílula e 12 dias sem tomar uma pílula. Essa dosagem isolada e intermitente deve minimizar a taquifilaxia e reduzir a possibilidade de que o treinamento Cogmed resulte em aprendizagem dependente do estado.

Duplo-cego: A farmácia da UCLA fabricará cápsulas de aparência idêntica para 100 mg de DCS e placebo. Somente o farmacêutico pesquisador saberá se uma criança está recebendo DCS ou Placebo. A criança e os pais, o técnico do Cogmed, os psicólogos da pesquisa e os médicos que monitoram os efeitos colaterais não saberão qual medicamento a criança está recebendo. Se houver efeitos colaterais clinicamente significativos, a cortina será quebrada.

Monitoramento de segurança: As crianças nos braços DCS e placebo serão atendidas pelos Drs. Giza ou Choe, que são neurologistas pediátricos, ou sua enfermeira três a quatro semanas após o início do tratamento. Além disso, o coach do Cogmed investigará os efeitos colaterais em cada chamada de coaching. Os efeitos colaterais serão avaliados usando um instrumento estruturado e uma investigação clínica aberta. Embora existam escalas para avaliar eventos adversos relacionados a estimulantes, não temos conhecimento de uma ferramenta amplamente aceita para agonistas glutamatérgicos. Assim, modificaremos o Physical Symptom Checklist desenvolvido para as Unidades de Investigação em Psicofarmacologia Pediátrica, que inclui um leque de potenciais eventos adversos.

Maximizando a conformidade/minimizando o atrito: Telefonemas semanais serão usados ​​para verificar o progresso com o Cogmed e avaliar a motivação/conformidade. Conforme observado acima, o treinador pode recomendar o uso de um sistema de recompensa para motivar e reforçar o treinamento. Quaisquer problemas ou questões também serão discutidos durante esta ligação, com relação ao Cogmed e aos efeitos colaterais dos medicamentos. Os participantes também se reunirão com a equipe médica durante a terceira ou quarta semana de treinamento para discutir possíveis efeitos colaterais.