Augmentation af kognitiv træning hos børn med TBI med D-Cyloserin (DCS)

Undersøgelsesdesign/-procedure: Den foreslåede undersøgelse bruger et dobbeltblindt, parallelt placebokontroldesign til at teste hypoteserne om, at forøgelse af undertrykt NMDA-receptorfunktion efter pædiatrisk msTBI med D-cycloserin (DCS) vil øge neural aktivering, og når det anvendes i forbindelse med kognitiv træning vil øge effekten af ​​kognitiv træning på arbejdshukommelsen (WM). Deltagere, der viser WM-svagheder inden for 12 til 24 måneder efter skaden, vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to arme i den foreslåede undersøgelse. Svaghed i WM er operationelt defineret som en standardscore for arbejdshukommelsesindeks (WMI) under 90 eller bevis på mindst en 10-punkts uoverensstemmelse mellem IQ og WMI. I betragtning af formålet med undersøgelsen (forbedring af arbejdshukommelsen), er der ringe nytte i at inkludere børn, der ikke viser svagheder i WM. Deltagerne i begge behandlingsarme vil gennemføre baseline-evalueringer på WM og executive functioning (EF) test, der vurderer generalisering, og forældre vil udfylde spørgeskemaer, der vurderer WM og opmærksomhedsfunktion. (Bemærk: Deltagere, der gennemførte deres 12-måneders RAPBI-besøg inden for tre måneder efter tilmelding til det aktuelle projekt, vil kun gennemføre nye foranstaltninger). Alle deltagere vil derefter modtage deres første Cogmed træningssession. Under dette første besøg vil deltagerne også udfylde vores MRI-protokol umiddelbart før og to timer efter den første dosis af DCS eller placebo for at måle den akutte fysiologiske respons på DCS. Begge grupper vil derefter gennemføre seks ugers Cogmed-træning og derudover enten DCS eller placebo. Cogmed træning vil blive gennemført i hjemmet, hvor forældre/værge overvåger gennemførelsen. I løbet af de seks ugers træning vil både du og dit barn tale med en træner en gang om ugen, som vil guide dit barn gennem programmet og hjælpe med at overvåge hans/hendes fremskridt. Deltagerne vil rejse til UCLA halvvejs gennem deres træning for at rådføre sig med en af ​​de medicinske medarbejdere vedrørende medicinen og for at notere eventuelle bivirkninger. I slutningen af ​​den sjette uge vil deltagerne blive gentestet på vores MR-protokol og ikke-trænede mål af WM og EF. Forældre vil udfylde spørgeskemaerne, der vurderer WM og opmærksomhed. Tre måneder efter afslutningen af ​​behandlingen vil deltagerne igen vende tilbage til UCLA for at gennemføre en session Cogmed-træning og vil blive gentestet på de ikke-trænede mål af WM og EF. Deres forældre vil udfylde spørgeskemaer for at vurdere vedligeholdelsen af ​​træningen.

Intercurrent events: Deltagere i det foreslåede projekt vil være mindst 12 måneder efter TBI. Det er usandsynligt, at nye behandlinger vil blive påbegyndt i løbet af de 4,5 måneder, de er tilmeldt det foreslåede projekt. Ikke desto mindre vil vi overvåge de medicinske og adfærdsmæssige behandlinger uden for vores undersøgelse for at sikre, at de ikke er forvirrende.

Cogmed Træning: Deltagerne vil udføre Cogmed WM træningsprogrammet via webbaseret software på en personlig computer. Hvis de ikke har en personlig computer, giver vi dem en bærbar, som de kan låne til de seks ugers træning. Deltagerne vil træne i 45 minutter om dagen, fem dage om ugen, i seks uger. Hukommelsesstimuli præsenteres i et computeriseret system i i alt otte visuospatiale og verbale WM træningsøvelser. Hver træningsøvelse består af 15 forsøg. Øvelserne er i et videospilsformat - med farverig grafik og sprød lyd. I en rumlig WM-øvelse husker barnet rækkefølgen, hvor rækker af lys tænder; i en verbal WM-øvelse husker barnet tal i omvendt rækkefølge, som de er givet. Barnet bruger en computermus til at klikke på svarene og optjener point for at præstere godt. Øvelserne træner barnet i at passe på skærmen og til at visualisere placeringen og huske stimuli. For hver af de otte WM træningsøvelser justeres sværhedsgraden ved at ændre antallet af stimuli, der skal huskes. Træning udføres tæt på den enkeltes kapacitet ved at bruge en adaptiv trappemetode, der justerer sværhedsgraden på en prøve-for-prøve basis. Ved slutningen af ​​hver træningsdag beregnes et Forbedringsindeks, der måler forbedring i løbet af træningsperioden. Forbedringsindekset er baseret på personens resultater på tre øvelser.

Ved det første besøg på UCLA vil en coach mødes med barnet og forældre/værge for at lære dem, hvordan man bruger Cogmed-programmet. Træneren kan opfordre til at bruge et belønningssystem til at motivere og styrke barnet til træning. Træneren fastsatte ugentlige tider til at kontakte familien. Under disse opkald vil træneren gennemgå barnets fremskridt, tilbyde opmuntring og downloade præstationsdata. Resultaterne af forbedringsindekset vil blive delt med forældre eller voksne deltagere, på samme måde som standardiserede neurokognitive testresultater med papir og blyant deles i kliniske omgivelser.

DCS-behandling: DCS kan have modsatrettede effekter ved lav dosis vs. høj dosis. I muse cerebellar væv er der et omvendt U-formet dosis-respons forhold. Ved lave DCS-koncentrationer kan agonistaktivitet afspejle binding til NMDA-receptor (NMDAR) underenheder. I modsætning hertil kan antagonisteffekter ved højere DCS-koncentrationer blive fremtrædende. I overensstemmelse med ovenstående forskning, i både dyremodeller og kliniske applikationer, ser isolerede lavdosis DCS-behandlinger ud til at have betydelige fordele i forhold til kronisk behandling ved højere doser. I dyremodeller reverserede en enkelt dosis DCS kognitiv svækkelse produceret af hippocampale læsioner, antikolinerge midler og tidlig social deprivation. Hos raske dyr forbedrede en enkelt dosis DCS udryddelsen af ​​betinget frygtpræstation på labyrintopgaver og visuel genkendelseshukommelse. Mus behandlet med en enkelt, lav dosis DCS 24 eller 72 timer efter TBI udviste signifikant hurtigere og fuldstændig genopretning af motorisk og hukommelsesfunktion sammenlignet med ubehandlede kontroller. Takyfylakse udvikler sig hurtigt ved gentagen dosering af DCS. En enkelt dosis DCS administreret inden for 30 minutter efter ekstinktionstræning øger 24 timers retention af frygtudryddelse ca. 3 gange, hvorimod denne effekt blev fuldstændig dæmpet af 5 doser DCS administreret over 10 dage forud for ekstinktionstræningen.

Vi vil bruge isolerede, lave doser af DCS i det foreslåede projekt. Når det bruges til behandling af psykiatriske symptomer eller kognitive svækkelser hos børn, er den typiske dosis 50-100 mg. En meta-analyse af effekten af ​​DCS-forøgelse af frygtudryddelse og eksponeringsterapi fandt ikke signifikante dosisrelaterede effekter på tværs af studier, men i det ene kliniske studie, der systematisk undersøgte doser, var der en vis evidens for større effekt med en højere dosis. I den foreslåede undersøgelse vil deltagerne modtage 100 mg DCS. Den samme meta-analyse fandt, at de bedste effekter var tydelige, når DCS blev administreret enten umiddelbart før eller efter eksponeringstræning sammenlignet med en fire timers forsinkelse. Dyremodeller og humane undersøgelser tyder på, at DCS ikke påvirker ydeevnen under træning; i stedet forbedrer det selektivt hukommelseskonsolidering for ny læring, der typisk vurderes 24 timer efter træning. De akutte fysiologiske virkninger af DCS på hjerneaktivering kan imidlertid observeres to timer efter DCS-administration på fMRI.

I den foreslåede undersøgelse vil børn tage en pille (DCS eller placebo) hver anden dag umiddelbart før Cogmed træning. Over seks ugers Cogmed træning vil de træne 18 dage efter at have taget en pille og 12 dage uden at tage en pille. Denne intermitterende, isolerede dosering bør minimere takyfylakse og reducere muligheden for, at Cogmed-træning resulterer i tilstandsafhængig læring.

Double Blind: UCLA-apoteket vil fremstille identisk udseende kapsler til 100 mg DCS og placebo. Kun forskningsfarmaceuten vil vide, om et barn får DCS eller placebo. Barnet og forælderen, Cogmed-coachen, forskningspsykologer og klinikere, der overvåger bivirkninger, ved ikke, hvilket stof barnet får. Hvis der er klinisk signifikante bivirkninger, vil persiennen blive brækket.

Sikkerhedsovervågning: Børn i DCS og placebo-armene vil blive set af Dr. Giza eller Choe, som er pædiatriske neurologer, eller deres sygeplejerske tre til fire uger efter påbegyndelse af behandlingen. Derudover vil Cogmed-træneren undersøge for bivirkninger ved hvert coachingopkald. Bivirkninger vil blive vurderet ved hjælp af et struktureret instrument og åben klinikforespørgsel. Selvom der er skalaer til vurdering af stimulant-relaterede bivirkninger, er vi ikke bekendt med et bredt accepteret værktøj til glutamaterge agonister. Derfor vil vi ændre den fysiske symptom-tjekliste, der er udviklet til forskningsenhederne for pædiatrisk psykofarmakologi, som omfatter en række potentielle bivirkninger.

Maksimering af compliance/minimering af nedslidning: Ugentlige telefonopkald vil blive brugt til at tjekke fremskridt med Cogmed og vurdere motivation/compliance. Som nævnt ovenfor kan træneren anbefale brug af et belønningssystem til at motivere og styrke træningen. Eventuelle problemer eller problemer vil også blive diskuteret under dette opkald med hensyn til både Cogmed og medicinbivirkninger. Deltagerne vil også mødes med medicinsk personale i løbet af den tredje eller fjerde uges træning for at diskutere mulige bivirkninger.