Wzmocnienie treningu poznawczego u dzieci z TBI za pomocą D-cyloseryny (DCS)

Projekt badania/procedura: Proponowane badanie wykorzystuje podwójnie ślepą, równoległą kontrolę z placebo w celu przetestowania hipotez, że wzmocnienie stłumionej funkcji receptora NMDA po msTBI u dzieci za pomocą D-cykloseryny (DCS) zwiększy aktywację neuronów, a gdy jest stosowane w połączeniu z trening poznawczy wzmocni wpływ treningu poznawczego na pamięć roboczą (WM). Uczestnicy, którzy wykażą słabości WM w ciągu 12 do 24 miesięcy po urazie, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup w proponowanym badaniu. Słabość WM jest operacyjnie definiowana jako standardowy wynik wskaźnika pamięci roboczej (WMI) poniżej 90 lub dowód na co najmniej 10-punktową rozbieżność między IQ a WMI. Biorąc pod uwagę cel badania (poprawa pamięci roboczej), włączanie dzieci, które nie wykazują słabości w WM, jest mało przydatne. Uczestnicy obu grup terapeutycznych wypełnią podstawowe oceny testów WM i testów funkcji wykonawczych (EF), które oceniają uogólnienie, a rodzice wypełnią kwestionariusze oceniające WM i funkcjonowanie uwagi. (Uwaga: uczestnicy, którzy ukończyli 12-miesięczną wizytę RAPBI w ciągu trzech miesięcy od zapisania się do obecnego projektu, ukończą tylko nowatorskie działania). Następnie wszyscy uczestnicy przejdą pierwszą sesję szkoleniową Cogmed. Podczas tej pierwszej wizyty uczestnicy będą również wypełniać nasz protokół MRI bezpośrednio przed i dwie godziny po pierwszej dawce DCS lub placebo, aby zmierzyć ostrą reakcję fizjologiczną na DCS. Następnie obie grupy przejdą sześciotygodniowe szkolenie Cogmed i dodatkowo DCS lub placebo. Szkolenie Cogmed zostanie przeprowadzone w domu pod nadzorem rodzica/opiekuna. Podczas sześciu tygodni szkolenia raz w tygodniu Ty i Twoje dziecko będziecie rozmawiać z trenerem, który poprowadzi dziecko przez program i pomoże monitorować jego postępy. Uczestnicy pojadą do UCLA w połowie szkolenia, aby skonsultować się z jednym z personelu medycznego w sprawie leku i odnotować wszelkie skutki uboczne. Pod koniec szóstego tygodnia uczestnicy zostaną ponownie przebadani pod kątem naszego protokołu MRI i niewytrenowanych pomiarów WM i EF. Rodzice wypełnią kwestionariusze, które oceniają WM i uwagę. Trzy miesiące po zakończeniu leczenia uczestnicy ponownie wrócą do UCLA, aby ukończyć jedną sesję szkolenia Cogmed i zostaną ponownie przetestowani na pomiarach WM i EF bez treningu. Ich rodzice wypełnią kwestionariusze, aby ocenić utrzymanie szkolenia.

Wydarzenia towarzyszące: Uczestnicy proponowanego projektu będą co najmniej 12 miesięcy po TBI. Jest mało prawdopodobne, że nowe leczenie zostanie rozpoczęte w ciągu 4,5 miesiąca, w którym są one włączone do proponowanego projektu. Niemniej jednak będziemy monitorować leczenie medyczne i behawioralne poza naszym badaniem, aby upewnić się, że nie są one mylące.

Szkolenie Cogmed: Uczestnicy przeprowadzą program szkoleniowy Cogmed WM za pośrednictwem oprogramowania internetowego na komputerze osobistym. Jeśli nie mają komputera osobistego, zapewnimy im laptopa do wypożyczenia na sześć tygodni szkolenia. Uczestnicy będą trenować przez 45 minut dziennie, pięć dni w tygodniu, przez sześć tygodni. Bodźce pamięciowe są prezentowane w systemie komputerowym w sumie w ośmiu ćwiczeniach treningowych WM wzrokowo-przestrzennych i werbalnych. Każde ćwiczenie treningowe składa się z 15 prób. Ćwiczenia są w formacie gry wideo - z kolorową grafiką i wyraźnym dźwiękiem. W jednym ćwiczeniu przestrzennym WM dziecko zapamiętuje kolejność zapalania się rzędów świateł; w słownym ćwiczeniu WM dziecko przywołuje cyfry w odwrotnej kolejności, w jakiej są podane. Dziecko klika odpowiedzi myszką komputerową i zdobywa punkty za dobre wyniki. Ćwiczenia uczą dziecko patrzeć na ekran, wizualizować lokalizację i zapamiętywać bodźce. Dla każdego z ośmiu ćwiczeń WM dostosowuje się trudność poprzez zmianę liczby bodźców do zapamiętania. Trening jest wykonywany blisko możliwości jednostki przy użyciu adaptacyjnej metody schodów, która dostosowuje trudność na zasadzie próba po próbie. Pod koniec każdego dnia treningowego obliczany jest wskaźnik poprawy, który mierzy postęp w okresie treningowym. Indeks doskonalenia opiera się na wynikach danej osoby w trzech ćwiczeniach.

Podczas pierwszej wizyty w UCLA trener spotka się z dzieckiem i rodzicem/opiekunem, aby nauczyć je, jak korzystać z programu Cogmed. Trener może zachęcić do korzystania z systemu nagród w celu zmotywowania i wzmocnienia dziecka do treningu. Trener ustalił cotygodniowe godziny kontaktu z rodziną. Podczas tych rozmów trener będzie przeglądał postępy dziecka, oferował zachęty i pobierał dane dotyczące wydajności. Wyniki wskaźnika poprawy zostaną udostępnione rodzicom lub dorosłym uczestnikom, podobnie jak w przypadku standaryzowanych wyników testu neurokognitywnego na papierze i ołówku w warunkach klinicznych.

Leczenie DCS: DCS może mieć przeciwstawne skutki przy małej dawce w porównaniu z dużą dawką. W tkance móżdżku myszy istnieje zależność dawka-odpowiedź w kształcie odwróconej litery U. Przy niskich stężeniach DCS aktywność agonisty może odzwierciedlać wiązanie z podjednostkami receptora NMDA (NMDAR). W przeciwieństwie do tego, przy wyższych stężeniach DCS efekty antagonistyczne mogą stać się widoczne. Zgodnie z powyższymi badaniami, zarówno na modelach zwierzęcych, jak iw zastosowaniach klinicznych, wydaje się, że izolowane niskie dawki DCS mają znaczną przewagę nad długotrwałym leczeniem w wyższych dawkach. W modelach zwierzęcych pojedyncza dawka DCS odwracała upośledzenie funkcji poznawczych wywołane zmianami w hipokampie, środkami antycholinergicznymi i wczesną deprywacją społeczną. U zdrowych zwierząt pojedyncza dawka DCS zwiększyła wygaszanie uwarunkowanego strachu podczas zadań w labiryncie i pamięć rozpoznawania wzrokowego. Myszy leczone pojedynczą, niską dawką DCS 24 lub 72 godziny po TBI wykazywały znacznie szybszy i całkowity powrót funkcji motorycznych i pamięci w porównaniu z nieleczonymi kontrolami. Przy wielokrotnym podawaniu DCS szybko rozwija się tachyfilaksja. Pojedyncza dawka DCS podana w ciągu 30 minut treningu wygaszania zwiększa 24-godzinną retencję wygaszania strachu około 3-krotnie, podczas gdy efekt ten został całkowicie osłabiony przez 5 dawek DCS podanych w ciągu 10 dni poprzedzających trening wygaszania.

W proponowanym projekcie wykorzystamy izolowane, niskie dawki DCS. W przypadku stosowania w leczeniu objawów psychiatrycznych lub zaburzeń funkcji poznawczych u dzieci typowa dawka wynosi 50-100 mg. Metaanaliza wpływu zwiększania DCS na wygaszanie strachu i terapię ekspozycyjną nie wykazała znaczących efektów zależnych od dawki w różnych badaniach, ale w jednym badaniu klinicznym, w którym systematycznie badano dawki, były pewne dowody na większą skuteczność przy wyższej dawce. W proponowanym badaniu uczestnicy otrzymają 100 mg DCS. Ta sama metaanaliza wykazała, że ​​najlepsze efekty były widoczne, gdy DCS podawano bezpośrednio przed lub po treningu ekspozycyjnym, w porównaniu z czterogodzinnym opóźnieniem. Modele zwierzęce i badania na ludziach sugerują, że DCS nie wpływa na wydajność podczas treningu; zamiast tego selektywnie poprawia konsolidację pamięci dla nowej nauki, zwykle ocenianej 24 godziny po treningu. Ostre fizjologiczne efekty DCS na aktywację mózgu można jednak zaobserwować dwie godziny po podaniu DCS na fMRI.

W proponowanym badaniu dzieci będą przyjmować pigułkę (DCS lub placebo) co drugi dzień bezpośrednio przed treningiem Cogmed. W ciągu sześciu tygodni treningu Cogmed będą trenować 18 dni po zażyciu pigułki i 12 dni bez pigułki. To przerywane, izolowane dawkowanie powinno zminimalizować tachyfilaksję i zmniejszyć prawdopodobieństwo, że trening Cogmed spowoduje uczenie się zależne od stanu.

Double Blind: Apteka UCLA wyprodukuje identycznie wyglądające kapsułki zawierające 100 mg DCS i placebo. Tylko farmaceuta prowadzący badania będzie wiedział, czy dziecko otrzymuje DCS, czy placebo. Dziecko i rodzic, trener Cogmed, psycholodzy badający i klinicyści monitorujący skutki uboczne nie będą wiedzieć, jaki lek otrzymuje dziecko. Jeśli wystąpią klinicznie istotne skutki uboczne, ślepota zostanie zerwana.

Monitorowanie bezpieczeństwa: Dzieci w ramionach DCS i placebo będą obserwowane przez dr. Giza lub Choe, którzy są neurologami dziecięcymi, lub ich pielęgniarka trzy do czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Ponadto trener Cogmed będzie sondował efekty uboczne podczas każdej rozmowy coachingowej. Skutki uboczne zostaną ocenione za pomocą ustrukturyzowanego narzędzia i otwartej ankiety klinicysty. Chociaż istnieją skale oceny zdarzeń niepożądanych związanych ze środkami pobudzającymi, nie znamy powszechnie akceptowanego narzędzia dla agonistów glutaminergicznych. W związku z tym zmodyfikujemy listę kontrolną objawów fizycznych opracowaną dla Jednostek Badawczych Psychofarmakologii Dziecięcej, która zawiera szereg potencjalnych zdarzeń niepożądanych.

Maksymalizacja zgodności/minimalizacja ścierania: cotygodniowe rozmowy telefoniczne będą wykorzystywane do sprawdzania postępów w Cogmed i oceny motywacji/zgodności. Jak wspomniano powyżej, trener może zalecić stosowanie systemu nagród w celu motywowania i wzmacniania treningu. Wszelkie problemy lub kwestie zostaną również omówione podczas tej rozmowy, zarówno w odniesieniu do skutków ubocznych Cogmed, jak i leków. Uczestnicy spotkają się również z personelem medycznym podczas trzeciego lub czwartego tygodnia szkolenia, aby omówić możliwe skutki uboczne.