D-サイロセリンによる外傷性脳損傷児の認知訓練の強化 (DCS)

研究デザイン/手順: 提案された研究では、二重盲検、並行プラセボ対照デザインを使用して、小児 msTBI 後の抑制された NMDA 受容体機能を D-シクロセリン (DCS) で増強すると神経活性化が増加するという仮説を検証します。認知トレーニングは、作業記憶 (WM) に対する認知トレーニングの効果を高めます。 受傷後 12 ～ 24 か月以内に WM の弱点を示した参加者は、提案された研究の 2 つの腕のうちの 1 つにランダムに割り当てられます。 WM の弱点は、運用上、作業記憶指数 (WMI) 標準スコアが 90 未満、または IQ と WMI の間に少なくとも 10 ポイントの不一致があることを示すものとして定義されます。 研究の目的（作業記憶の改善）を考えると、WMの弱点を示さない子供たちを参加させることはほとんど役に立ちません。 両方の治療群の参加者は、全般性を評価する WM および実行機能 (EF) テストのベースライン評価を完了し、保護者は WM と注意機能を評価するアンケートに回答します。 (注: 現在のプロジェクトに登録してから 3 か月以内に 12 か月の RAPBI 訪問を完了した参加者は、新しい措置のみを完了します)。 その後、参加者全員が最初の Cogmed トレーニング セッションを受けます。 この最初の訪問中に、参加者は、DCS に対する急性生理学的反応を測定するために、DCS またはプラセボの初回投与の直前と 2 時間後に MRI プロトコルも完了します。 その後、両グループは 6 週間の Cogmed トレーニングを完了し、さらに DCS またはプラセボのいずれかを完了します。 コグメッドトレーニングは、親/保護者の監督の下、自宅で完了します。 6 週間のトレーニング中、保護者とお子様は週に 1 回コーチと話し合い、プログラムを通じてお子様を指導し、進捗状況を確認するのに役立ちます。 参加者はトレーニングの途中でUCLAに行き、薬について医療関係者の一人と相談し、副作用に注意することになります。 6 週目の終わりに、参加者は MRI プロトコルとトレーニングを受けていない WM および EF の測定値について再検査されます。 保護者は、WM と注意力を評価するためのアンケートに回答します。 治療終了から 3 か月後、参加者は再び UCLA に戻り、Cogmed トレーニングの 1 セッションを完了し、トレーニングを受けていない WM および EF の測定値について再検査されます。 彼らの保護者は、トレーニングの維持状況を評価するためにアンケートに回答します。

同時開催のイベント: 提案されたプロジェクトの参加者は外傷性脳損傷後少なくとも 12 か月経過している必要があります。 彼らが提案されたプロジェクトに登録されている 4.5 か月の間に新たな治療が開始される可能性は低いです。 それにも関わらず、私たちは研究外の医学的および行動的治療を監視して、それらが混乱を招かないようにするつもりです。

Cogmed トレーニング: 参加者は、パーソナル コンピューター上の Web ベースのソフトウェアを介して Cogmed WM トレーニング プログラムを実行します。 パソコンをお持ちでない場合は、6 週間のトレーニングのためにノートパソコンを貸し出します。 参加者は、1 日あたり 45 分間、週に 5 日、6 週間トレーニングします。 記憶刺激は、合計 8 つの視空間および言語による WM トレーニング演習でコンピューター化されたシステムに提示されます。 各トレーニング演習は 15 回のトライアルで構成されます。 演習はビデオ ゲーム形式で、カラフルなグラフィックと鮮明なサウンドが特徴です。 ある空間 WM 演習では、子供はライトの列が点灯する順序を覚えています。口頭WM演習では、子供は与えられたのと逆の順序で数字を思い出します。 子供はコンピュータのマウスを使用して答えをクリックし、良い成績を収めるとポイントを獲得します。 この演習は、子供が画面に注意を向け、場所を視覚化し、刺激を記憶することを訓練します。 8 つの WM トレーニングのそれぞれの難易度は、記憶する刺激の数を変更することで調整されます。 試行ごとに難易度を調整するアダプティブ・ステアケース法を採用し、個人の能力に近いトレーニングを実施します。 各トレーニング日の終わりに、トレーニング期間中の改善を測定する改善指数が計算されます。 改善指数は、3 つの演習に対する個人の結果に基づいています。

UCLA への最初の訪問時に、コーチが子供と親/保護者に会って、Cogmed プログラムの使用方法を教えます。 コーチは、子供のトレーニングに対する動機付けと強化のために、報酬システムの使用を奨励する場合があります。 コーチは毎週家族と連絡を取る時間を設けた。 これらの通話中に、コーチは子供の進歩を確認し、激励し、パフォーマンス データをダウンロードします。 改善指数の結果は、臨床現場で標準化された紙と鉛筆による神経認知テストの結果が共有されるのと同様に、保護者や成人の参加者と共有されます。

DCS 治療: DCS は、低用量と高用量で相反する効果をもたらす可能性があります。 マウスの小脳組織では、逆 U 字型の用量反応関係が存在します。 DCS 濃度が低い場合、アゴニスト活性は NMDA 受容体 (NMDAR) サブユニットへの結合を反映している可能性があります。 対照的に、より高い DCS 濃度では、アンタゴニスト効果が顕著になる可能性があります。 上記の研究と一致して、動物モデルと臨床応用の両方において、単独の低用量 DCS 治療は、高用量での慢性治療よりも大きな利点があるようです。 動物モデルでは、DCSの単回投与により、海馬病変、抗コリン薬、初期の社会的剥奪によって生じた認知障害が回復しました。 健康な動物では、DCS を 1 回投与すると、迷路課題における条件付き恐怖パフォーマンスと視覚認識記憶の消去が強化されました。 外傷性脳損傷後 24 時間または 72 時間後に低用量の DCS を 1 回投与したマウスは、未治療の対照と比較して、運動機能と記憶機能の著しく迅速かつ完全な回復を示しました。 タキフィラキシーは、DCS の反復投与により急速に発症します。 消去訓練後 30 分以内に DCS を 1 回投与すると、恐怖消去の 24 時間持続時間が約 3 倍増加しますが、消去訓練前の 10 日間にわたって DCS を 5 回投与すると、この効果は完全に減弱しました。

提案されたプロジェクトでは、分離された低用量の DCS を使用します。 小児の精神症状または認知障害の治療に使用される場合、通常の用量は 50 ～ 100 mg です。 恐怖消去および暴露療法のDCS増強効果のメタ分析では、研究全体で用量に関連した有意な効果は見出されなかったが、用量を体系的に調査した1つの臨床研究では、用量が高いほど効果が大きいという証拠がいくつかあった。 提案された研究では、参加者には100 mgのDCSが投与されます。 同じメタ分析では、暴露トレーニングの直前または直後に DCS を投与した場合、4 時間遅らせた場合と比較して、最良の効果が明らかであることがわかりました。 動物モデルと人間の研究は、DCS がトレーニング中のパフォーマンスに影響を及ぼさないことを示唆しています。代わりに、通常はトレーニングの 24 時間後に評価される新しい学習の記憶の定着を選択的に改善します。 しかし、脳活性化に対する DCS の急性生理学的効果は、DCS 投与の 2 時間後に fMRI で観察できます。

提案された研究では、子供たちはCogmedトレーニングの直前に1日おきに錠剤（DCSまたはプラセボ）を摂取します。 6 週間の Cogmed トレーニングでは、錠剤を服用してから 18 日間、錠剤を服用せずに 12 日間トレーニングします。 この断続的かつ個別の投与により、タキフィラキシーが最小限に抑えられ、Cogmed トレーニングが状態依存学習を引き起こす可能性が低減されます。

二重盲検法: UCLA の薬局は、100 mg の DCS とプラセボの見た目が同じカプセルを製造します。 小児がDCSを受けているのかプラセボを受けているのかを知ることができるのは研究薬剤師のみです。 子どもとその親、コグメドのコーチ、研究心理学者、副作用を監視している臨床医は、子どもがどのような薬を受けているのか知りません。 臨床的に重大な副作用がある場合、ブラインドは破られます。

安全性モニタリング: DCS 群とプラセボ群の小児は医師の診察を受けます。 治療開始から 3 ～ 4 週間後の小児神経科医である Giza または Choe、またはその担当看護師。 さらに、Cogmed コーチは各コーチング コールで副作用がないか調査します。 副作用は、構造化された手段と臨床医による自由回答の質問を使用して評価されます。 覚せい剤関連の有害事象を評価するための尺度はありますが、グルタミン酸作動性アゴニストについて広く受け入れられているツールを我々は知りません。 したがって、我々は、小児精神薬理研究ユニットのために開発された、潜在的な有害事象の範囲を含む身体症状チェックリストを修正する予定です。

コンプライアンスを最大化し、離職を最小限に抑える: 毎週電話で Cogmed との進捗状況を確認し、モチベーションとコンプライアンスを評価します。 上で述べたように、コーチはトレーニングの動機付けと強化のために報酬システムの使用を推奨する場合があります。 この通話では、コグメドと薬の副作用の両方に関する問題や問題についても話し合われます。 参加者はまた、トレーニングの 3 週間目または 4 週間目に医療関係者と面会し、起こり得る副作用について話し合う予定です。