Økning av kognitiv trening hos barn med TBI med D-Cyloserin (DCS)

Studiedesign/prosedyre: Den foreslåtte studien bruker et dobbeltblindt, parallell placebokontrolldesign for å teste hypotesene om at forsterkning av undertrykt NMDA-reseptorfunksjon etter pediatrisk msTBI med D-cycloserine (DCS) vil øke neural aktivering, og når det brukes sammen med kognitiv trening vil forsterke effekten av kognitiv trening på arbeidsminnet (WM). Deltakere som viser WM-svakheter innen 12 til 24 måneder etter skaden vil bli tilfeldig tildelt en av to armer i den foreslåtte studien. Svakhet i WM er operasjonelt definert som en standardscore for arbeidsminneindeks (WMI) under 90 eller bevis på minst 10-punkts avvik mellom IQ og WMI. Gitt formålet med studien (forbedring av arbeidsminnet), er det liten nytte å inkludere barn som ikke viser svakheter i WM. Deltakere i begge behandlingsarmene vil fullføre baseline-evalueringer på WM og executive functioning (EF)-testene som vurderer generalisering, og foreldre vil fylle ut spørreskjemaer som vurderer WM og oppmerksomhetsfunksjon. (Merk: deltakere som fullførte sitt 12-måneders RAPBI-besøk innen tre måneder etter påmelding til det nåværende prosjektet, vil kun fullføre nye tiltak). Alle deltakere vil da motta sin første Cogmed-trening. Under dette første besøket vil deltakerne også fullføre MR-protokollen vår umiddelbart før og to timer etter den første dosen av DCS eller placebo for å måle den akutte fysiologiske responsen på DCS. Begge gruppene vil da gjennomføre seks uker med Cogmed-trening og i tillegg enten DCS eller placebo. Cogmed-opplæring vil bli gjennomført i hjemmet, med foreldre/foresatte som overvåker gjennomføringen. I løpet av de seks ukene med trening vil både du og barnet ditt snakke med en trener en gang i uken, som vil veilede barnet gjennom programmet og hjelpe til med å overvåke fremgangen hans/hennes. Deltakerne vil reise til UCLA halvveis i opplæringen for å rådføre seg med en av det medisinske personellet angående medisinen og for å notere eventuelle bivirkninger. På slutten av den sjette uken vil deltakerne bli testet på nytt på vår MR-protokoll og ikke-trente mål av WM og EF. Foreldre vil fylle ut spørreskjemaene som vurderer WM og oppmerksomhet. Tre måneder etter avsluttet behandling vil deltakerne igjen returnere til UCLA for å fullføre én økt med Cogmed-trening og vil bli testet på nytt på de ikke-trente målene til WM og EF. Foreldrene deres vil fylle ut spørreskjemaer for å vurdere vedlikeholdet av opplæringen.

Intercurrent events: Deltakere i det foreslåtte prosjektet vil være minst 12 måneder etter TBI. Det er lite sannsynlig at nye behandlinger vil bli igangsatt i løpet av de 4,5 månedene de er påmeldt i det foreslåtte prosjektet. Likevel vil vi overvåke de medisinske og atferdsmessige behandlingene utenfor studien vår for å sikre at de ikke er forvirrende.

Cogmed-trening: Deltakerne vil utføre Cogmed WM-treningsprogrammet via nettbasert programvare på en personlig datamaskin. Hvis de ikke har en personlig datamaskin, vil vi gi dem en bærbar datamaskin som de kan låne for de seks ukene med trening. Deltakerne vil trene i 45 minutter per dag, fem dager per uke, i seks uker. Minnestimuli presenteres i et datastyrt system i totalt åtte visuospatiale og verbale WM-treningsøvelser. Hver treningsøvelse består av 15 forsøk. Øvelsene er i et videospillformat - med fargerik grafikk og skarp lyd. I en romlig WM-øvelse husker barnet sekvensen der rader med lys tennes; i en verbal WM-øvelse husker barnet tall i motsatt rekkefølge som de er gitt. Barnet bruker en datamus til å klikke på svarene og får poeng for gode prestasjoner. Øvelsene trener barnet til å passe på skjermen og visualisere plasseringen og huske stimuli. For hver av de åtte WM-treningsøvelsene justeres vanskelighetsgraden ved å endre antall stimuli som skal huskes. Trening utføres nær den enkeltes kapasitet ved å bruke en adaptiv trappemetode som justerer vanskelighetsgraden på en prøve-for-prøve basis. På slutten av hver treningsdag beregnes en forbedringsindeks som måler forbedring i løpet av treningsperioden. Forbedringsindeksen er basert på personens resultater på tre øvelser.

Ved det første besøket til UCLA vil en trener møte barnet og foreldre/foresatte for å lære dem hvordan de skal bruke Cogmed-programmet. Treneren kan oppmuntre til å bruke et belønningssystem for å motivere og forsterke barnet til trening. Treneren satte opp ukentlige tider for å kontakte familien. Under disse samtalene vil treneren gjennomgå barnets fremgang, tilby oppmuntring og laste ned ytelsesdata. Resultatene av forbedringsindeksen vil bli delt med foreldre eller voksne deltakere, på samme måte som standardiserte nevrokognitive testresultater med papir og blyant deles i kliniske omgivelser.

DCS-behandling: DCS kan ha motsatte effekter ved lav dose kontra høy dose. I muse cerebellar vev er det et invertert U-formet dose-respons forhold. Ved lave DCS-konsentrasjoner kan agonistaktivitet reflektere binding til NMDA-reseptor (NMDAR) underenheter. I kontrast, ved høyere DCS-konsentrasjoner kan antagonisteffekter bli fremtredende. I samsvar med forskningen ovenfor, både i dyremodeller og kliniske applikasjoner, ser det ut til at isolerte lavdose DCS-behandlinger har betydelige fordeler i forhold til kronisk behandling ved høyere doser. I dyremodeller reverserte en enkelt dose DCS kognitiv svekkelse produsert av hippocampale lesjoner, antikolinerge midler og tidlig sosial deprivasjon. Hos friske dyr forbedret en enkelt dose DCS utryddelsen av betinget fryktytelse på labyrintoppgaver og visuell gjenkjenningsminne. Mus behandlet med en enkelt, lav dose DCS 24 eller 72 timer etter TBI viste betydelig raskere og fullstendig gjenoppretting av motor- og minnefunksjon sammenlignet med ubehandlede kontroller. Takyfylakse utvikler seg raskt ved gjentatt dosering av DCS. En enkelt dose DCS administrert innen 30 minutter etter ekstinksjonstrening øker 24 timers oppbevaring av fryktekstinsjon omtrent 3 ganger, mens denne effekten ble fullstendig dempet av 5 doser DCS administrert over 10 dager før ekstinksjonstreningen.

Vi vil bruke isolerte, lave doser DCS i det foreslåtte prosjektet. Når det brukes til å behandle psykiatriske symptomer eller kognitive svekkelser hos barn, er den typiske dosen 50-100 mg. En metaanalyse av effekten av DCS-forsterkning av fryktutryddelse og eksponeringsterapi fant ikke signifikante doserelaterte effekter på tvers av studier, men i den ene kliniske studien som systematisk undersøkte doser, var det noen bevis for større effekt med en høyere dose. I den foreslåtte studien vil deltakerne motta 100 mg DCS. Den samme metaanalysen fant at de beste effektene var tydelige når DCS ble administrert enten rett før eller etter eksponeringstrening sammenlignet med en fire timers forsinkelse. Dyremodeller og menneskelige studier tyder på at DCS ikke påvirker ytelsen under trening; i stedet forbedrer den selektivt minnekonsolidering for ny læring som vanligvis vurderes 24 timer etter trening. De akutte fysiologiske effektene av DCS på hjerneaktivering kan imidlertid observeres to timer etter DCS-administrasjon på fMRI.

I den foreslåtte studien vil barn ta en pille (DCS eller placebo) annenhver dag rett før Cogmed-trening. Over seks uker med Cogmed-trening vil de trene 18 dager etter å ha tatt en pille og 12 dager uten å ta en pille. Denne intermitterende, isolerte doseringen skal minimere takyfylakse og redusere muligheten for at Cogmed-trening resulterer i tilstandsavhengig læring.

Double Blind: UCLA-apoteket vil produsere identiske kapsler for 100 mg DCS og placebo. Bare forskningsfarmasøyten vil vite om et barn får DCS eller placebo. Barnet og forelderen, Cogmed-treneren, forskningspsykologer og klinikere som overvåker bivirkninger vil ikke vite hvilket medikament barnet får. Hvis det er klinisk signifikante bivirkninger, vil persiennen bli ødelagt.

Sikkerhetsovervåking: Barn i DCS og placebo-armene vil bli sett av Drs. Giza eller Choe, som er pediatriske nevrologer, eller deres sykepleier tre til fire uker etter oppstart av behandling. I tillegg vil Cogmed-treneren undersøke etter bivirkninger ved hver coachingsamtale. Bivirkninger vil bli vurdert ved hjelp av et strukturert instrument og åpen klinikkhenvendelse. Selv om det finnes skalaer for vurdering av stimulantrelaterte bivirkninger, er vi ikke klar over et bredt akseptert verktøy for glutamaterge agonister. Derfor vil vi endre sjekklisten for fysiske symptomer utviklet for forskningsenhetene for pediatrisk psykofarmakologi, som inkluderer en rekke potensielle bivirkninger.

Maksimere etterlevelse/minimere slitasje: Ukentlige telefonsamtaler vil bli brukt til å sjekke fremgang med Cogmed og vurdere motivasjon/etterlevelse. Som nevnt ovenfor kan treneren anbefale bruk av et belønningssystem for å motivere og forsterke trening. Eventuelle problemer eller problemer vil også bli diskutert under denne samtalen, med hensyn til både Cogmed og medisinbivirkninger. Deltakerne vil også møte medisinsk personell i løpet av den tredje eller fjerde uken med trening for å diskutere mulige bivirkninger.