Augmentatie van cognitieve training bij kinderen met TBI met D-Cyloserine (DCS)

Studieopzet/-procedure: De voorgestelde studie maakt gebruik van een dubbelblinde, parallelle, placebo-controleopzet om de hypothesen te testen dat augmentatie van de onderdrukte NMDA-receptorfunctie na pediatrische msTBI met D-cycloserine (DCS) de neurale activering zal verhogen, en wanneer gebruikt in combinatie met cognitieve training zal het effect van cognitieve training op het werkgeheugen (WM) versterken. Deelnemers die binnen 12 tot 24 maanden na het letsel WM-zwakheden vertonen, worden willekeurig toegewezen aan een van de twee armen in het voorgestelde onderzoek. Zwakte in WM wordt operationeel gedefinieerd als een werkgeheugenindex (WMI) standaardscore van minder dan 90 of bewijs van een verschil van ten minste 10 punten tussen IQ en WMI. Gezien het doel van de studie (het verbeteren van het werkgeheugen), heeft het weinig zin om kinderen op te nemen die geen zwakke punten vertonen in werkgeheugen. Deelnemers aan beide behandelingsarmen zullen basisevaluaties invullen van de WM- en uitvoerende functietests (EF) die generalisatie beoordelen, en ouders zullen vragenlijsten invullen die WM en aandachtsfunctioneren beoordelen. (Opmerking: deelnemers die hun RAPBI-bezoek van 12 maanden binnen drie maanden na inschrijving in het huidige project hebben voltooid, zullen alleen nieuwe maatregelen voltooien). Alle deelnemers krijgen dan hun eerste Cogmed training. Tijdens dit eerste bezoek zullen de deelnemers ook ons ​​MRI-protocol doorlopen vlak voor en twee uur na de eerste dosis DCZ of placebo om de acute fysiologische respons op DCZ te meten. Beide groepen volgen dan zes weken Cogmed-training en daarnaast DCZ of placebo. De Cogmed-training wordt thuis gevolgd, onder toezicht van de ouder/voogd. Gedurende de zes weken van de training spreken u en uw kind één keer per week met een coach, die uw kind door het programma leidt en helpt om zijn/haar vorderingen te volgen. Halverwege hun training reizen deelnemers naar UCLA om met een van de medische stafleden te overleggen over de medicatie en om eventuele bijwerkingen te noteren. Aan het einde van de zesde week worden deelnemers opnieuw getest op ons MRI-protocol en niet-getrainde metingen van WM en EF. Ouders vullen de vragenlijsten in die WM en aandacht beoordelen. Drie maanden na beëindiging van de behandeling keren deelnemers weer terug naar UCLA om één sessie Cogmed-training te voltooien en worden ze opnieuw getest op de niet-getrainde maatregelen van WM en EF. Hun ouders zullen vragenlijsten invullen om het onderhoud van de training te beoordelen.

Intercurrente evenementen: deelnemers aan het voorgestelde project zullen ten minste 12 maanden na TBI zijn. Het is onwaarschijnlijk dat er nieuwe behandelingen worden gestart tijdens de 4,5 maand waarin ze zijn ingeschreven voor het voorgestelde project. Desalniettemin zullen we de medische en gedragsmatige behandelingen buiten ons onderzoek monitoren om ervoor te zorgen dat ze niet verwarrend zijn.

Cogmed-training: deelnemers voeren het Cogmed WM-trainingsprogramma uit via webgebaseerde software op een pc. Als ze geen pc hebben, geven we ze een laptop die ze kunnen lenen voor de training van zes weken. De deelnemers trainen 45 minuten per dag, vijf dagen per week, zes weken lang. Geheugenprikkels worden gepresenteerd in een geautomatiseerd systeem in in totaal acht visueel-ruimtelijke en verbale WM-trainingsoefeningen. Elke trainingsoefening bestaat uit 15 trials. De oefeningen zijn in de vorm van een videogame, met kleurrijke afbeeldingen en helder geluid. In één ruimtelijke WM-oefening onthoudt het kind de volgorde waarin rijen lichten aangaan; bij een verbale WM-oefening herinnert het kind getallen in de omgekeerde volgorde waarin ze zijn gegeven. Het kind gebruikt een computermuis om op de antwoorden te klikken en verdient punten als het goed presteert. De oefeningen trainen het kind om naar het scherm te kijken en de locatie te visualiseren en de prikkels te onthouden. Voor elk van de acht WM-trainingsoefeningen wordt de moeilijkheidsgraad aangepast door het aantal te onthouden stimuli te wijzigen. De training wordt uitgevoerd dicht bij de capaciteit van het individu door gebruik te maken van een adaptieve trapmethode die de moeilijkheidsgraad per proef aanpast. Aan het einde van elke trainingsdag wordt een Verbeterindex berekend die de verbetering tijdens de trainingsperiode meet. De Verbeterindex is gebaseerd op de resultaten van de persoon op drie oefeningen.

Bij het eerste bezoek aan UCLA zal een coach het kind en de ouder/voogd ontmoeten om hen te leren hoe ze het Cogmed-programma moeten gebruiken. De coach kan het gebruik van een beloningssysteem aanmoedigen om het kind te motiveren en te versterken voor training. De coach heeft wekelijkse tijden afgesproken om contact op te nemen met de familie. Tijdens deze gesprekken zal de coach de voortgang van het kind beoordelen, aanmoedigen en prestatiegegevens downloaden. De resultaten van de verbeteringsindex zullen worden gedeeld met ouders of volwassen deelnemers, vergelijkbaar met hoe gestandaardiseerde neurocognitieve testresultaten op papier en potlood worden gedeeld in klinische omgevingen.

DCZ-behandeling: DCZ kan tegengestelde effecten hebben bij een lage dosis versus een hoge dosis. In cerebellair weefsel van muizen is er een omgekeerde U-vormige dosis-responsrelatie. Bij lage DCS-concentraties kan agonistactiviteit een weerspiegeling zijn van binding aan subeenheden van de NMDA-receptor (NMDAR). Daarentegen kunnen bij hogere DCZ-concentraties antagonistische effecten op de voorgrond treden. In overeenstemming met bovenstaand onderzoek blijken geïsoleerde lage dosis DCZ-behandelingen, zowel in diermodellen als in klinische toepassingen, significante voordelen te hebben ten opzichte van chronische behandeling met hogere doses. In diermodellen zorgde een enkele dosis DCZ ervoor dat cognitieve stoornissen veroorzaakt door hippocampale laesies, anticholinergica en vroege sociale deprivatie werden teruggedraaid. Bij gezonde dieren verbeterde een enkele dosis DCZ het uitsterven van geconditioneerde angstprestaties bij doolhoftaken en visueel herkenningsgeheugen. Muizen behandeld met een enkele, lage dosis DCZ 24 of 72 uur na TBI vertoonden significant sneller en vollediger herstel van motorische en geheugenfunctie in vergelijking met onbehandelde controles. Tachyfylaxie ontwikkelt zich snel bij herhaalde dosering van DCZ. Een enkele dosis DCZ die binnen 30 minuten na de extinctietraining wordt toegediend, verhoogt het 24-uurs behoud van angstextinctie met ongeveer een factor 3, terwijl dit effect volledig werd verzwakt door 5 doses DCZ toegediend gedurende 10 dagen voorafgaand aan de extinctietraining.

In het voorgestelde project zullen we geïsoleerde, lage doses DCZ gebruiken. Bij gebruik om psychiatrische symptomen of cognitieve stoornissen bij kinderen te behandelen, is de gebruikelijke dosis 50-100 mg. Een meta-analyse van het effect van DCZ-augmentatie van angstuitdoving en blootstellingstherapie vond geen significante dosisgerelateerde effecten in alle onderzoeken, maar in het ene klinische onderzoek dat systematisch doses onderzocht, was er enig bewijs van grotere werkzaamheid met een hogere dosis. In de voorgestelde studie krijgen de deelnemers 100 mg DCZ. Uit dezelfde meta-analyse bleek dat de beste effecten zichtbaar waren wanneer DCZ direct vóór of na blootstellingstraining werd toegediend in vergelijking met een vertraging van vier uur. Diermodellen en studies bij mensen suggereren dat DCZ geen invloed heeft op de prestaties tijdens de training; in plaats daarvan verbetert het selectief de geheugenconsolidatie voor nieuw leren dat doorgaans 24 uur na de training wordt beoordeeld. De acute fysiologische effecten van DCZ op hersenactivatie kunnen echter twee uur na DCZ-toediening op fMRI worden waargenomen.

In het voorgestelde onderzoek nemen kinderen vlak voor de Cogmed-training om de dag een pil (DCZ of placebo). Gedurende zes weken Cogmed-training trainen ze 18 dagen na het slikken van een pil en 12 dagen zonder pil. Deze intermitterende, geïsoleerde dosering zou tachyfylaxie moeten minimaliseren en de mogelijkheid verkleinen dat Cogmed-training resulteert in toestandsafhankelijk leren.

Dubbelblind: de UCLA-apotheek zal identiek uitziende capsules maken voor 100 mg DCS en placebo. Alleen de onderzoeksapotheker weet of een kind DCZ of Placebo krijgt. Het kind en de ouder, de Cogmed-coach, onderzoekspsychologen en de clinici die bijwerkingen controleren, weten niet welk medicijn het kind krijgt. Als er klinisch significante bijwerkingen zijn, wordt de blinde gebroken.

Veiligheidsmonitoring: Kinderen in de DCZ- en placeboarmen worden gezien door Drs. Giza of Choe, die kinderneuroloog zijn, of hun verpleegkundig specialist drie tot vier weken na de start van de behandeling. Daarnaast peilt de Cogmed-coach bij elk coachingsgesprek naar bijwerkingen. Bijwerkingen zullen worden beoordeeld met behulp van een gestructureerd instrument en open onderzoek door een arts. Hoewel er schalen zijn voor het beoordelen van bijwerkingen die verband houden met stimulerende middelen, zijn we niet op de hoogte van een algemeen geaccepteerd hulpmiddel voor glutamaterge agonisten. Daarom zullen we de checklist voor lichamelijke symptomen aanpassen die is ontwikkeld voor de onderzoekseenheden voor pediatrische psychofarmacologie, die een reeks mogelijke bijwerkingen bevat.

Naleving maximaliseren/verloop minimaliseren: Wekelijkse telefoontjes zullen worden gebruikt om de voortgang met Cogmed te controleren en de motivatie/naleving te beoordelen. Zoals hierboven vermeld, kan de coach het gebruik van een beloningssysteem aanbevelen om training te motiveren en te versterken. Tijdens dit gesprek worden ook eventuele problemen of problemen besproken, zowel met betrekking tot Cogmed- als medicatie-bijwerkingen. Deelnemers zullen tijdens de derde of vierde week van de training ook medisch personeel ontmoeten om mogelijke bijwerkingen te bespreken.