Augmentation de l'entraînement cognitif chez les enfants atteints de TBI avec la D-cylosérine (DCS)

Conception/procédure de l'étude : L'étude proposée utilise une conception de contrôle placebo en double aveugle et parallèle pour tester les hypothèses selon lesquelles l'augmentation de la fonction des récepteurs NMDA supprimés après un TBI ms pédiatrique avec la D-cyclosérine (DCS) augmentera l'activation neurale, et lorsqu'elle est utilisée en conjonction avec l'entraînement cognitif renforcera l'effet de l'entraînement cognitif sur la mémoire de travail (WM). Les participants qui montrent des faiblesses de la MW dans les 12 à 24 mois suivant la blessure seront assignés au hasard à l'un des deux bras de l'étude proposée. La faiblesse de la MW est définie sur le plan opérationnel comme un score standard d'indice de mémoire de travail (WMI) inférieur à 90 ou la preuve d'un écart d'au moins 10 points entre le QI et le WMI. Etant donné le but de l'étude (améliorer la mémoire de travail), il est peu utile d'inclure des enfants qui ne présentent pas de faiblesses dans la MW. Les participants aux deux bras de traitement effectueront des évaluations de base sur les tests de MW et de fonctionnement exécutif (FE) qui évaluent la généralisation, et les parents rempliront des questionnaires qui évaluent la MW et le fonctionnement attentionnel. (Remarque : les participants qui ont terminé leur visite RAPBI de 12 mois dans les trois mois suivant leur inscription au projet actuel n'effectueront que de nouvelles mesures). Tous les participants recevront ensuite leur première session de formation Cogmed. Au cours de cette première visite, les participants compléteront également notre protocole d'IRM immédiatement avant et deux heures après la première dose de DCS ou de placebo pour mesurer la réponse physiologique aiguë au DCS. Les deux groupes suivront ensuite six semaines de formation Cogmed et en plus DCS ou placebo. La formation Cogmed sera complétée à la maison, sous la supervision du parent/tuteur. Pendant les six semaines de formation, vous et votre enfant parlerez avec un entraîneur une fois par semaine, qui guidera votre enfant tout au long du programme et l'aidera à suivre ses progrès. Les participants se rendront à UCLA à mi-parcours de leur formation pour consulter l'un des membres du personnel médical concernant le médicament et pour noter tout effet secondaire. À la fin de la sixième semaine, les participants seront retestés sur notre protocole IRM et des mesures non formées de WM et EF. Les parents rempliront les questionnaires qui évaluent la MW et l'attention. Trois mois après la fin du traitement, les participants retourneront à nouveau à l'UCLA pour terminer une session de formation Cogmed et seront retestés sur les mesures non entraînées de la MW et de la FE. Leurs parents rempliront des questionnaires pour évaluer le maintien de la formation.

Événements intercurrents : Les participants au projet proposé seront au moins 12 mois après le TBI. Il est peu probable que de nouveaux traitements soient initiés au cours des 4,5 mois d'inscription au projet proposé. Néanmoins, nous surveillerons les traitements médicaux et comportementaux en dehors de notre étude pour nous assurer qu'ils ne sont pas confondus.

Formation Cogmed : les participants exécuteront le programme de formation Cogmed WM via un logiciel Web sur un ordinateur personnel. S'ils n'ont pas d'ordinateur personnel, nous leur fournirons un ordinateur portable à emprunter pour les six semaines de formation. Les participants s'entraîneront 45 minutes par jour, cinq jours par semaine, pendant six semaines. Les stimuli de la mémoire sont présentés dans un système informatisé dans un total de huit exercices d'entraînement WM visuo-spatiaux et verbaux. Chaque exercice d'entraînement se compose de 15 essais. Les exercices sont dans un format de jeu vidéo avec des graphismes colorés et un son net. Dans un exercice spatial de MW, l'enfant se souvient de la séquence dans laquelle les rangées de lumières s'allument ; dans un exercice verbal WM, l'enfant rappelle les nombres dans l'ordre inverse dans lequel ils sont donnés. L'enfant utilise une souris d'ordinateur pour cliquer sur les réponses et gagne des points pour avoir bien performé. Les exercices entraînent l'enfant à regarder l'écran, à visualiser l'emplacement et à mémoriser les stimuli. Pour chacun des huit exercices d'entraînement WM, la difficulté est ajustée en modifiant le nombre de stimuli à mémoriser. L'entraînement est effectué près de la capacité de l'individu en utilisant une méthode d'escalier adaptatif qui ajuste la difficulté sur une base d'essai par essai. À la fin de chaque journée d'entraînement, un indice d'amélioration est calculé pour mesurer l'amélioration pendant la période d'entraînement. L'indice d'amélioration est basé sur les résultats de la personne sur trois exercices.

Lors de la première visite à UCLA, un coach rencontrera l'enfant et le parent/tuteur pour leur apprendre à utiliser le programme Cogmed. L'entraîneur peut encourager l'utilisation d'un système de récompense pour motiver et renforcer l'enfant pour l'entraînement. L'entraîneur a mis en place des horaires hebdomadaires pour contacter la famille. Au cours de ces appels, l'entraîneur examinera les progrès de l'enfant, offrira des encouragements et téléchargera les données de performance. Les résultats de l'indice d'amélioration seront partagés avec les parents ou les participants adultes, de la même manière que les résultats des tests neurocognitifs papier-crayon standardisés sont partagés en milieu clinique.

Traitement DCS : le DCS peut avoir des effets opposés à faible dose par rapport à une dose élevée. Dans le tissu cérébelleux de la souris, il existe une relation dose-réponse en forme de U inversé. À de faibles concentrations de DCS, l'activité agoniste peut refléter la liaison aux sous-unités du récepteur NMDA (NMDAR). En revanche, à des concentrations plus élevées de DCS, les effets antagonistes peuvent devenir prédominants. Conformément à la recherche ci-dessus, à la fois dans les modèles animaux et dans les applications cliniques, les traitements DCS isolés à faible dose semblent avoir des avantages significatifs par rapport au traitement chronique à des doses plus élevées. Dans les modèles animaux, une dose unique de DCS a inversé les troubles cognitifs produits par les lésions hippocampiques, les agents anticholinergiques et la privation sociale précoce. Chez les animaux en bonne santé, une dose unique de DCS a amélioré l'extinction des performances de peur conditionnée lors des tâches de labyrinthe et la mémoire de reconnaissance visuelle. Les souris traitées avec une seule faible dose de DCS 24 ou 72 heures après le TBI ont présenté une récupération significativement plus rapide et complète de la fonction motrice et de la mémoire par rapport aux témoins non traités. La tachyphylaxie se développe rapidement avec des doses répétées de DCS. Une dose unique de DCS administrée dans les 30 minutes suivant l'entraînement à l'extinction augmente d'environ 3 fois la rétention d'extinction de la peur sur 24 heures, alors que cet effet a été complètement atténué par 5 doses de DCS administrées sur les 10 jours précédant l'entraînement à l'extinction.

Nous utiliserons de faibles doses isolées de DCS dans le projet proposé. Lorsqu'il est utilisé pour traiter les symptômes psychiatriques ou les troubles cognitifs chez les enfants, la dose typique est de 50 à 100 mg. Une méta-analyse de l'effet de l'augmentation DCS de l'extinction de la peur et de la thérapie d'exposition n'a pas trouvé d'effets significatifs liés à la dose dans toutes les études, mais dans la seule étude clinique qui a systématiquement étudié les doses, il y avait des preuves d'une plus grande efficacité avec une dose plus élevée. Dans l'étude proposée, les participants recevront 100 mg de DCS. La même méta-analyse a révélé que les meilleurs effets étaient évidents lorsque le DCS était administré immédiatement avant ou après l'entraînement à l'exposition par rapport à un délai de quatre heures. Les modèles animaux et les études humaines suggèrent que le DCS n'affecte pas les performances pendant l'entraînement ; au lieu de cela, il améliore sélectivement la consolidation de la mémoire pour les nouveaux apprentissages généralement évalués 24 heures après la formation. Les effets physiologiques aigus du DCS sur l'activation cérébrale peuvent cependant être observés deux heures après l'administration du DCS sur l'IRMf.

Dans l'étude proposée, les enfants prendront une pilule (DCS ou placebo) tous les deux jours immédiatement avant la formation Cogmed. Au cours de six semaines de formation Cogmed, ils s'entraîneront 18 jours après avoir pris une pilule et 12 jours sans prendre de pilule. Ce dosage intermittent et isolé devrait minimiser la tachyphylaxie et réduire la possibilité que l'entraînement Cogmed entraîne un apprentissage dépendant de l'état.

Double aveugle : la pharmacie de l'UCLA fabriquera des gélules d'apparence identique pour 100 mg de DCS et de placebo. Seul le pharmacien chercheur saura si un enfant reçoit DCS ou Placebo. L'enfant et le parent, le coach Cogmed, les psychologues de recherche et les cliniciens surveillant les effets secondaires ne sauront pas quel médicament l'enfant reçoit. S'il y a des effets secondaires cliniquement significatifs, l'aveugle sera rompu.

Surveillance de la sécurité : les enfants des bras DCS et placebo seront vus par les Drs. Giza ou Choe, qui sont des neurologues pédiatriques, ou leur infirmière praticienne trois à quatre semaines après le début du traitement. De plus, le coach Cogmed recherchera les effets secondaires lors de chaque appel de coaching. Les effets secondaires seront évalués à l'aide d'un instrument structuré et d'une enquête clinique ouverte. Bien qu'il existe des échelles pour évaluer les événements indésirables liés aux stimulants, nous ne connaissons pas d'outil largement accepté pour les agonistes glutamatergiques. Par conséquent, nous modifierons la liste de contrôle des symptômes physiques élaborée pour les unités de recherche en psychopharmacologie pédiatrique, qui comprend une gamme d'événements indésirables potentiels.

Maximiser la conformité/minimiser l'attrition : Des appels téléphoniques hebdomadaires seront utilisés pour vérifier les progrès avec Cogmed et évaluer la motivation/la conformité. Comme indiqué ci-dessus, l'entraîneur peut recommander l'utilisation d'un système de récompense pour motiver et renforcer l'entraînement. Tout problème ou problème sera également discuté lors de cet appel, en ce qui concerne à la fois Cogmed et les effets secondaires des médicaments. Les participants rencontreront également le personnel médical au cours de la troisième ou quatrième semaine de formation pour discuter des effets secondaires possibles.