Kognitív tréning fokozása TBI-s gyermekeknél D-ciloszerinnel (DCS)

A vizsgálat felépítése/eljárása: A javasolt vizsgálat kettős vak, párhuzamos, placebo-kontroll elrendezést alkalmaz, hogy tesztelje azokat a hipotéziseket, amelyek szerint az elnyomott NMDA-receptor funkció gyermekkori msTBI-t követően D-cikloszerinnel (DCS) történő fokozása fokozza az idegi aktivációt, és ha együtt alkalmazzák A kognitív tréning fokozni fogja a kognitív tréning hatását a munkamemóriára (WM). Azokat a résztvevőket, akik a sérülést követő 12-24 hónapon belül WM-gyengeséget mutatnak, véletlenszerűen besorolják a javasolt vizsgálat két karja egyikébe. A WM gyengesége működési szempontból a munkamemória-index (WMI) szabványos 90 alatti pontszáma, vagy az IQ és a WMI közötti legalább 10 pontos eltérés bizonyítéka. Tekintettel a vizsgálat céljára (a munkamemória javítására), kevés haszna van annak, ha olyan gyermekeket is bevonunk, akik nem mutatnak gyengeségeket a WM-ben. Mindkét kezelési kar résztvevői kitöltik a WM és a végrehajtó működési (EF) tesztek kiindulási értékelését, amelyek értékelik az általánosítást, a szülők pedig kérdőíveket töltenek ki, amelyek értékelik a WM és a figyelmi működést. (Megjegyzés: azok a résztvevők, akik 12 hónapos RAPBI-látogatásukat a jelenlegi projektbe való beiratkozást követő három hónapon belül befejezték, csak újszerű intézkedéseket hajtanak végre. Ezután minden résztvevő megkapja az első Cogmed tréninget. Az első látogatás során a résztvevők közvetlenül a DCS vagy placebo első adagja előtt és két órával azután is kitöltik az MRI protokollunkat, hogy mérjék a DCS-re adott akut fiziológiai választ. Mindkét csoport hathetes Cogmed tréninget végez, ezen felül DCS-t vagy placebót. A Cogmed képzés otthon történik, a szülő/gondviselő felügyelete mellett. A hathetes edzés alatt mind Ön, mind gyermeke hetente egyszer beszélni fog egy edzővel, aki végigvezeti gyermekét a programon, és segít nyomon követni fejlődését. A résztvevők a képzés felénél az UCLA-ba utaznak, hogy konzultáljanak az egyik egészségügyi személyzettel a gyógyszerrel kapcsolatban, és feljegyezzék az esetleges mellékhatásokat. A hatodik hét végén a résztvevőket újra teszteljük az MRI protokollunkkal, valamint a nem képzett WM és EF mérésekkel. A szülők töltik ki a WM-et és a figyelmet értékelő kérdőíveket. Három hónappal a kezelés befejezése után a résztvevők ismét visszatérnek az UCLA-ba, hogy elvégezzenek egy Cogmed tréninget, és újra teszteljék őket a nem képzett WM és EF méréseken. Szüleik kérdőíveket töltenek ki, hogy értékeljék a képzés fenntartását.

Intercurrent események: A javasolt projekt résztvevői legalább 12 hónappal a TBI után. Nem valószínű, hogy új kezeléseket indítanak a javasolt projektben való részvételük 4,5 hónapja alatt. Mindazonáltal a vizsgálatunkon kívül is figyelemmel kísérjük az orvosi és viselkedési kezeléseket, hogy azok ne legyenek összetéveszthetők.

Cogmed képzés: A résztvevők a Cogmed WM képzési programot web-alapú szoftveren keresztül, személyi számítógépen hajtják végre. Ha nincs személyi számítógépük, a hathetes képzésre laptopot biztosítunk számukra kölcsönzés céljából. A résztvevők napi 45 percet edzenek, heti öt napon, hat héten keresztül. A memóriaingereket számítógépes rendszerben mutatják be összesen nyolc vizuális térbeli és verbális WM tréning gyakorlatban. Minden edzés 15 próbából áll. A gyakorlatok videojáték formátumúak – színes grafikával és éles hangzással. Az egyik térbeli WM gyakorlatban a gyermek emlékszik arra, hogy a lámpák sorai milyen sorrendben kapcsolnak ki; egy verbális WM gyakorlatban a gyermek a számokat fordított sorrendben idézi fel. A gyermek számítógépes egérrel rákattint a válaszokra, és pontokat szerez a jó teljesítményéért. A gyakorlatok arra tanítják a gyermeket, hogy figyelje a képernyőt, vizualizálja a helyet, és emlékezzen az ingerekre. Mind a nyolc WM edzési gyakorlat nehézségi fokát a megjegyezendő ingerek számának változtatásával állítjuk be. Az edzés az egyén képességeihez közel, adaptív lépcsős módszerrel történik, amely próbáról-próbára állítja be a nehézséget. Minden edzésnap végén egy Javulási indexet számítanak ki, amely a képzési időszak alatti javulást méri. A Javulás indexe a személy három gyakorlaton elért eredményein alapul.

Az első UCLA látogatáskor egy edző találkozik a gyermekkel és a szülővel/gondviselővel, hogy megtanítsa nekik a Cogmed program használatát. Az edző ösztönözheti jutalmazási rendszer alkalmazását, hogy motiválja és megerősítse a gyermeket az edzéshez. Az edző heti időpontokat állított fel a családdal való kapcsolatfelvételre. E hívások során az edző áttekinti a gyermek előrehaladását, bátorítja, és letölti a teljesítményadatokat. A javulási index eredményeit megosztják a szülőkkel vagy a felnőtt résztvevőkkel, hasonlóan ahhoz, ahogyan a szabványos papír és ceruza neurokognitív tesztek eredményeit a klinikai körülmények között osztják meg.

DCS-kezelés: A DCS-nek ellentétes hatásai lehetnek alacsony és nagy dózisok esetén. Az egér kisagyszövetében fordított U alakú dózis-válasz összefüggés van. Alacsony DCS-koncentráció esetén az agonista aktivitás az NMDA receptor (NMDAR) alegységekhez való kötődését tükrözheti. Ezzel szemben magasabb DCS-koncentrációknál az antagonista hatások szembetűnővé válhatnak. A fenti kutatásokkal összhangban, mind az állatmodellekben, mind a klinikai alkalmazásokban az izolált alacsony dózisú DCS-kezelések jelentős előnyökkel járnak a nagyobb dózisokkal végzett krónikus kezeléssel szemben. Állatmodellekben a DCS egyszeri adagja megfordította a hippocampális léziók, az antikolinerg szerek és a korai szociális depriváció által okozott kognitív károsodást. Egészséges állatokban egyetlen adag DCS fokozta a feltételes félelem kioltását a labirintusos feladatoknál és a vizuális felismerési memóriát. A TBI után 24 vagy 72 órával egyszeri, alacsony dózisú DCS-sel kezelt egerek motoros és memóriafunkciói szignifikánsan gyorsabb és teljesebb helyreállítást mutattak, mint a kezeletlen kontrollok. A tachyphylaxia gyorsan kialakul a DCS ismételt adagolásával. Az extinkciós tréninget követő 30 percen belül beadott egyszeri dózis DCS körülbelül 3-szorosára növeli a félelemkioltás 24 órás fennmaradását, míg ezt a hatást teljesen csillapította az extinkciós tréninget megelőző 10 napon belül beadott 5 adag DCS.

A javasolt projektben izolált, alacsony dózisú DCS-t fogunk használni. Ha gyermekeknél pszichiátriai tünetek vagy kognitív zavarok kezelésére alkalmazzák, a tipikus adag 50-100 mg. A félelemkioltás és az expozíciós terápia DCS-növelő hatásának metaanalízise nem talált szignifikáns dózisfüggő hatásokat a vizsgálatok során, de az egyetlen klinikai vizsgálatban, amely szisztematikusan vizsgálta a dózisokat, volt némi bizonyíték arra, hogy nagyobb dózis esetén nagyobb a hatékonyság. A javasolt vizsgálatban a résztvevők 100 mg DCS-t kapnak. Ugyanez a metaanalízis azt találta, hogy a legjobb hatások akkor voltak nyilvánvalóak, ha a DCS-t közvetlenül az expozíciós edzés előtt vagy után adták, összehasonlítva a négy órás késleltetéssel. Állatmodellek és humán vizsgálatok azt sugallják, hogy a DCS nem befolyásolja a teljesítményt az edzés során; ehelyett szelektíven javítja a memória konszolidációját az új tanuláshoz, amelyet általában az edzés után 24 órával értékelnek. A DCS akut élettani hatásai az agyi aktivációra azonban két órával a DCS beadása után megfigyelhetők fMRI-n.

A javasolt vizsgálatban a gyerekek minden második napon egy tablettát (DCS vagy placebo) vesznek be közvetlenül a Cogmed edzés előtt. Hat hetes Cogmed edzés alatt 18 nappal a tabletta bevétele után és 12 napig tabletta bevétele nélkül edzenek. Ez az időszakos, elszigetelt adagolás minimálisra csökkenti a tachyphylaxiát, és csökkenti annak lehetőségét, hogy a Cogmed edzés állapotfüggő tanulást eredményezzen.

Kettős vak: Az UCLA gyógyszertár egyforma megjelenésű kapszulákat állít elő 100 mg DCS-hez és placebóhoz. Csak a kutató gyógyszerész tudja, hogy a gyermek DCS-t vagy placebót kap-e. A gyermek és a szülő, a Cogmed coach, a kutató pszichológusok és a mellékhatásokat figyelő klinikusok nem tudják, milyen gyógyszert kap a gyermek. Ha klinikailag jelentős mellékhatások lépnek fel, a vak letörik.

Biztonsági megfigyelés: A DCS és a placebo karban lévő gyermekeket Drs. Giza vagy Choe, akik gyermekneurológusok, vagy ápolójuk a kezelés megkezdése után három-négy héttel. Ezen túlmenően a Cogmed edzője minden coaching-hívásnál megvizsgálja a mellékhatásokat. A mellékhatásokat strukturált műszerrel és nyílt végű klinikai vizsgálattal értékelik. Bár léteznek skálák a stimulánsokkal kapcsolatos nemkívánatos események értékelésére, nem ismerünk széles körben elfogadott eszközt a glutamáterg agonisták számára. Ezért módosítani fogjuk a gyermekpszichofarmakológiai kutatási egységek számára kidolgozott fizikai tünetek ellenőrzőlistáját, amely számos lehetséges nemkívánatos eseményt tartalmaz.

A megfelelőség maximalizálása/a lemorzsolódás minimalizálása: Heti telefonhívásokkal ellenőrizzük a Cogmed előrehaladását, és értékeljük a motivációt/megfelelőséget. Ahogy fentebb említettük, az edző javasolhatja jutalmazási rendszer használatát az edzés motiválására és megerősítésére. Bármilyen problémát vagy kérdést szintén megvitatunk a felhívás során, mind a Cogmed, mind a gyógyszeres mellékhatások tekintetében. A résztvevők a képzés harmadik vagy negyedik hetében egészségügyi személyzettel is találkoznak, hogy megvitassák a lehetséges mellékhatásokat.