Augmentace kognitivního tréninku u dětí s TBI s D-Cyloserinem (DCS)

Design/Postup studie: Navrhovaná studie používá dvojitě zaslepený, paralelní, placebo kontrolní design k testování hypotéz, že augmentace suprimované funkce NMDA receptoru po pediatrickém msTBI s D-cykloserinem (DCS) zvýší nervovou aktivaci, a když se použije ve spojení s kognitivní trénink zvýší účinek kognitivního tréninku na pracovní paměť (WM). Účastníci, kteří projeví slabosti WM během 12 až 24 měsíců po zranění, budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou ramen v navrhované studii. Slabost ve WM je operativně definována jako standardní skóre indexu pracovní paměti (WMI) pod 90 nebo důkaz alespoň 10bodového rozdílu mezi IQ a WMI. Vzhledem k účelu studie (zlepšení pracovní paměti) je málo užitečné zahrnout děti, které nevykazují slabiny ve WM. Účastníci v obou léčebných ramenech dokončí základní hodnocení WM a exekutivního funkčního testu (EF), které hodnotí generalizaci, a rodiče vyplní dotazníky, které hodnotí WM a funkci pozornosti. (Poznámka: Účastníci, kteří dokončili svou 12měsíční návštěvu RAPBI do tří měsíců od zápisu do aktuálního projektu, dokončí pouze nová opatření). Všichni účastníci poté absolvují své první školení Cogmed. Během této první návštěvy účastníci také dokončí náš protokol MRI bezprostředně před a dvě hodiny po první dávce DCS nebo placeba, aby se změřila akutní fyziologická odpověď na DCS. Obě skupiny pak absolvují šest týdnů tréninku Cogmed a navíc buď DCS nebo placebo. Výcvik s ozubeným kolem bude dokončen v domácnosti, na dokončení bude dohlížet rodič/opatrovník. Během šesti týdnů tréninku budete vy i vaše dítě jednou týdně mluvit s trenérem, který vaše dítě provede programem a pomůže sledovat jeho pokroky. Účastníci pojedou do UCLA v polovině svého školení, aby se poradili s jedním z lékařských pracovníků ohledně léků a zaznamenali případné vedlejší účinky. Na konci šestého týdne budou účastníci znovu testováni na našem protokolu MRI a netrénovaných měřeních WM a EF. Rodiče vyplní dotazníky, které hodnotí WM a pozornost. Tři měsíce po ukončení léčby se účastníci znovu vrátí na UCLA, aby dokončili jedno školení Cogmed a budou znovu testováni na netrénovaná měření WM a EF. Jejich rodiče vyplní dotazníky, aby posoudili zachování výcviku.

Souběžné události: Účastníci navrhovaného projektu budou nejméně 12 měsíců po TBI. Je nepravděpodobné, že by nová léčba byla zahájena během 4,5 měsíce, kdy budou zařazeni do navrhovaného projektu. Přesto budeme monitorovat lékařské a behaviorální léčby mimo naši studii, abychom zajistili, že nedojde k záměně.

Školení Cogmed: Účastníci provedou školicí program Cogmed WM prostřednictvím webového softwaru na osobním počítači. Pokud nemají osobní počítač, poskytneme jim k zapůjčení notebook na šest týdnů školení. Účastníci budou trénovat 45 minut denně, pět dní v týdnu, po dobu šesti týdnů. Paměťové podněty jsou prezentovány v počítačovém systému v celkem osmi vizuoprostorových a verbálních cvičeních WM. Každé tréninkové cvičení se skládá z 15 pokusů. Cvičení jsou ve formátu videohry – s barevnou grafikou a ostrým zvukem. V jednom prostorovém WM cvičení si dítě pamatuje pořadí, ve kterém se rozsvěcují řady světel; ve slovním cvičení WM si dítě vybaví čísla v opačném pořadí, v jakém jsou uvedena. Dítě pomocí počítačové myši kliká na odpovědi a získává body za dobrý výkon. Cvičení učí dítě věnovat se obrazovce a vizualizovat místo a pamatovat si podněty. U každého z osmi tréninkových cvičení WM je obtížnost upravena změnou počtu stimulů, které je třeba si zapamatovat. Trénink se provádí v blízkosti kapacity jednotlivce pomocí metody adaptivního schodiště, která upravuje obtížnost na zkušebním základě. Na konci každého tréninkového dne je vypočítán index zlepšení, který měří zlepšení během tréninkového období. Index zlepšení je založen na výsledcích dané osoby na třech cvičeních.

Při první návštěvě UCLA se trenér setká s dítětem a rodičem/opatrovníkem, aby je naučil používat program Cogmed. Trenér může podporovat použití systému odměn k motivaci a posílení dítěte pro trénink. Kouč nastavil týdenní časy pro kontaktování rodiny. Během těchto hovorů trenér zkontroluje pokroky dítěte, nabídne povzbuzení a stáhne data o výkonu. Výsledky indexu zlepšení budou sdíleny s rodiči nebo dospělými účastníky, podobně jako se v klinických podmínkách sdílejí výsledky standardizovaných papírových a tužkových neurokognitivních testů.

Léčba DCS: DCS může mít opačné účinky při nízké dávce oproti vysoké dávce. V myší cerebelární tkáni existuje vztah dávka-odpověď ve tvaru obráceného U. Při nízkých koncentracích DCS může agonistická aktivita odrážet vazbu na podjednotky NMDA receptoru (NMDAR). Naproti tomu při vyšších koncentracích DCS mohou být antagonistické účinky výrazné. V souladu s výše uvedeným výzkumem, jak na zvířecích modelech, tak v klinických aplikacích, se zdá, že izolovaná léčba nízkými dávkami DCS má významné výhody oproti chronické léčbě vyššími dávkami. Na zvířecích modelech jedna dávka DCS zvrátila kognitivní poškození způsobené hipokampálními lézemi, anticholinergními látkami a časnou sociální deprivací. U zdravých zvířat jedna dávka DCS zlepšila zánik podmíněného výkonu strachu při úkolech v bludišti a paměť vizuálního rozpoznávání. Myši ošetřené jednou nízkou dávkou DCS 24 nebo 72 hodin po TBI vykazovaly významně rychlejší a kompletní obnovu motorické a paměťové funkce ve srovnání s neléčenými kontrolami. Tachyfylaxe se rychle rozvíjí při opakovaném podávání DCS. Jedna dávka DCS podaná do 30 minut po tréninku vyhasínání zvyšuje 24hodinovou retenci vyhasínání strachu přibližně 3krát, zatímco tento účinek byl zcela zmírněn 5 dávkami DCS podanými během 10 dnů před tréninkem vyhasínání.

V navrhovaném projektu použijeme izolované nízké dávky DCS. Při použití k léčbě psychiatrických symptomů nebo kognitivních poruch u dětí je typická dávka 50-100 mg. Metaanalýza účinku augmentace DCS na zánik strachu a expoziční terapii nezjistila ve studiích významné účinky související s dávkou, ale v jedné klinické studii, která systematicky zkoumala dávky, byly určité důkazy o vyšší účinnosti s vyšší dávkou. V navrhované studii účastníci obdrží 100 mg DCS. Stejná metaanalýza zjistila, že nejlepší účinky byly evidentní, když byl DCS podáván buď bezprostředně před nebo po expozičním tréninku, ve srovnání se čtyřhodinovým zpožděním. Zvířecí modely a studie na lidech naznačují, že DCS neovlivňuje výkon během tréninku; místo toho selektivně zlepšuje konsolidaci paměti pro nové učení, které se obvykle hodnotí 24 hodin po tréninku. Akutní fyziologické účinky DCS na aktivaci mozku však lze pozorovat dvě hodiny po podání DCS na fMRI.

V navrhované studii budou děti užívat pilulku (DCS nebo placebo) každý druhý den bezprostředně před tréninkem Cogmed. Během šesti týdnů tréninku Cogmed budou trénovat 18 dní po užití pilulky a 12 dní bez užívání pilulky. Toto přerušované, izolované dávkování by mělo minimalizovat tachyfylaxi a snížit možnost, že trénink Cogmed povede k učení závislému na stavu.

Dvojité zaslepení: Lékárna UCLA vyrobí identicky vypadající kapsle pro 100 mg DCS a placebo. Pouze výzkumný lékárník bude vědět, zda dítě dostává DCS nebo placebo. Dítě a rodič, trenér Cogmed, výzkumní psychologové a lékaři sledující vedlejší účinky nebudou vědět, jakou drogu dítě dostává. Pokud se vyskytnou klinicky významné vedlejší účinky, bude roleta rozbitá.

Monitorování bezpečnosti: Děti v rameni DCS a placebo budou sledovány Dr. Giza nebo Choe, kteří jsou dětští neurologové, nebo jejich zdravotní sestra tři až čtyři týdny po zahájení léčby. Kromě toho bude kouč Cogmed zkoumat vedlejší účinky při každém koučování. Nežádoucí účinky budou hodnoceny pomocí strukturovaného nástroje a otevřeného klinického dotazování. I když existují stupnice pro hodnocení nežádoucích účinků souvisejících se stimulancii, nejsme si vědomi široce přijímaného nástroje pro glutamátergní agonisty. Proto upravíme kontrolní seznam fyzických příznaků vyvinutý pro výzkumné jednotky dětské psychofarmakologie, který zahrnuje řadu potenciálních nežádoucích účinků.

Maximalizace souladu/minimalizace opotřebení: Ke kontrole pokroku s Cogmed a posouzení motivace/dodržování budou použity týdenní telefonní hovory. Jak je uvedeno výše, trenér může doporučit použití systému odměn k motivaci a posílení tréninku. Během tohoto hovoru budou také prodiskutovány jakékoli problémy nebo problémy, pokud jde o vedlejší účinky Cogmedu a léků. Účastníci se také setkají se zdravotnickým personálem během třetího nebo čtvrtého týdne školení, aby prodiskutovali možné vedlejší účinky.