Kognitiivisen koulutuksen tehostaminen TBI-potilailla D-syloseriinilla (DCS)

Tutkimuksen suunnittelu/menettely: Ehdotetussa tutkimuksessa käytetään kaksoissokkoutettua rinnakkaista plasebokontrollimallia hypoteesien testaamiseksi, että suppressoituneen NMDA-reseptorin toiminnan lisääminen lasten msTBI:n jälkeen D-sykloseriinilla (DCS) lisää hermoston aktivaatiota, ja kun sitä käytetään yhdessä kognitiivinen koulutus tehostaa kognitiivisen harjoittelun vaikutusta työmuistiin (WM). Osallistujat, jotka osoittavat WM-heikkouksia 12–24 kuukauden kuluessa vamman sattumisesta, jaetaan satunnaisesti toiseen ehdotetun tutkimuksen kahdesta haarasta. WM:n heikkous määritellään toiminnallisesti työmuistiindeksin (WMI) standardipisteeksi alle 90 tai todisteeksi vähintään 10 pisteen erosta IQ:n ja WMI:n välillä. Kun otetaan huomioon tutkimuksen tarkoitus (työmuistin parantaminen), ei ole juurikaan hyödyllistä ottaa mukaan lapsia, joilla ei ole heikkouksia WM:ssä. Molempien hoitoryhmien osallistujat täyttävät perusarvioinnit WM- ja EF-testeissä, joissa arvioidaan yleistystä, ja vanhemmat täyttävät kyselylomakkeet, jotka arvioivat WM- ja huomiokykyä. (Huomaa: osallistujat, jotka suorittivat 12 kuukauden RAPBI-vierailunsa kolmen kuukauden kuluessa nykyiseen projektiin ilmoittautumisesta, suorittavat vain uusia toimenpiteitä). Kaikki osallistujat saavat sitten ensimmäisen Cogmed-koulutuksensa. Tämän ensimmäisen käynnin aikana osallistujat myös suorittavat MRI-protokollamme välittömästi ennen ensimmäistä DCS- tai lumelääkeannosta ja kaksi tuntia sen jälkeen akuutin fysiologisen vasteen mittaamiseksi DCS:lle. Molemmat ryhmät suorittavat sitten kuuden viikon Cogmed-harjoittelun ja lisäksi joko DCS:n tai lumelääkkeen. Cogmed-koulutus suoritetaan kotona vanhemman/huoltajan valvonnassa. Kuuden harjoitusviikon aikana sekä sinä että lapsesi keskustelet kerran viikossa valmentajan kanssa, joka ohjaa lastasi ohjelman läpi ja auttaa seuraamaan hänen edistymistään. Osallistujat matkustavat UCLA:han koulutuksensa puolivälissä neuvotellakseen lääkintähenkilöstön kanssa lääkkeestä ja huomioimaan mahdolliset sivuvaikutukset. Kuudennen viikon lopussa osallistujat testataan uudelleen MRI-protokollamme ja kouluttamattomien WM- ja EF-mittausten perusteella. Vanhemmat täyttävät kyselyt, jotka arvioivat WM:ää ja huomiokykyä. Kolme kuukautta hoidon päättymisen jälkeen osallistujat palaavat jälleen UCLA:han suorittamaan yhden Cogmed-koulutuksen, ja heidät testataan uudelleen kouluttamattomilla WM- ja EF-mittauksilla. Heidän vanhempansa täyttävät kyselylomakkeet arvioidakseen koulutuksen ylläpitoa.

Väliaikaiset tapahtumat: Ehdotetun hankkeen osallistujat ovat vähintään 12 kuukautta TBI:n jälkeen. On epätodennäköistä, että uusia hoitoja aloitettaisiin niiden 4,5 kuukauden aikana, jolloin he ovat mukana ehdotetussa hankkeessa. Siitä huolimatta seuraamme lääketieteellisiä ja käyttäytymiseen liittyviä hoitoja tutkimuksemme ulkopuolella varmistaaksemme, etteivät ne aiheuta hämmennystä.

Cogmed-koulutus: Osallistujat suorittavat Cogmed WM -koulutusohjelman web-pohjaisen ohjelmiston kautta henkilökohtaisella tietokoneella. Jos heillä ei ole henkilökohtaista tietokonetta, tarjoamme heille kannettavan tietokoneen lainattavaksi kuuden viikon harjoittelun ajaksi. Osallistujat harjoittelevat 45 minuuttia päivässä, viisi päivää viikossa, kuuden viikon ajan. Muistiärsykkeet esitetään tietokoneistettuna yhteensä kahdeksassa visuospatiaalisessa ja verbaalisessa WM-harjoituksessa. Jokainen harjoitus koostuu 15 harjoituksesta. Harjoitukset ovat videopelimuodossa – värikkäällä grafiikalla ja terävällä äänellä. Yhdessä spatiaalisessa WM-harjoituksessa lapsi muistaa järjestyksen, jossa valorivit syttyvät; suullisessa WM-harjoituksessa lapsi muistaa numerot päinvastaisessa järjestyksessä kuin ne on annettu. Lapsi napsauttaa vastauksia tietokoneen hiirellä ja ansaitsee pisteitä hyvästä suorituksesta. Harjoitukset kouluttavat lasta tarkkailemaan näyttöä ja visualisoimaan sijaintia ja muistamaan ärsykkeet. Jokaisen kahdeksan WM-harjoituksen vaikeutta säädetään muuttamalla muistettavien ärsykkeiden määrää. Harjoittelu toteutetaan lähellä yksilön kapasiteettia adaptiivisella portaikkomenetelmällä, joka säätää vaikeutta koeittain. Jokaisen harjoituspäivän lopussa lasketaan parannusindeksi, joka mittaa harjoittelujakson aikana tapahtuvaa kehitystä. Kehitysindeksi perustuu henkilön kolmen harjoituksen tuloksiin.

Ensimmäisellä vierailulla UCLA:ssa valmentaja tapaa lapsen ja vanhemman/huoltajansa opettaakseen heille Cogmed-ohjelman käyttöä. Valmentaja voi rohkaista käyttämään palkitsemisjärjestelmää lapsen motivoimiseksi ja vahvistamiseksi harjoitteluun. Valmentaja asetti viikoittaiset ajat ollakseen yhteydessä perheeseen. Näiden puheluiden aikana valmentaja tarkistaa lapsen edistymisen, rohkaisee ja lataa suoritustietoja. Parannusindeksin tulokset jaetaan vanhempien tai aikuisten osallistujien kanssa samalla tavalla kuin standardoidut paperilla ja kynällä tehdyt neurokognitiiviset testitulokset jaetaan kliinisissä ympäristöissä.

DCS-hoito: DCS:llä voi olla vastakkaisia ​​vaikutuksia pienellä annoksella verrattuna suureen annokseen. Hiiren pikkuaivokudoksessa on käänteinen U-muotoinen annos-vaste-suhde. Alhaisilla DCS-pitoisuuksilla agonistiaktiivisuus saattaa heijastaa sitoutumista NMDA-reseptorin (NMDAR) alayksikköihin. Sitä vastoin suuremmilla DCS-pitoisuuksilla antagonistivaikutukset voivat tulla merkittäviksi. Yllä olevan tutkimuksen mukaisesti sekä eläinmalleissa että kliinisissä sovelluksissa yksittäisillä pieniannoksisilla DCS-hoidoilla näyttää olevan merkittäviä etuja verrattuna krooniseen hoitoon suuremmilla annoksilla. Eläinmalleissa yksittäinen DCS-annos käänsi hippokampuksen vaurioiden, antikolinergisten aineiden ja varhaisen sosiaalisen puutteen aiheuttaman kognitiivisen heikkenemisen. Terveillä eläimillä yksittäinen DCS-annos tehosti ehdollisen pelon häviämistä sokkelotehtävissä ja visuaalisen tunnistusmuistin. Hiirillä, joita hoidettiin yhdellä pienellä annoksella DCS:ää 24 tai 72 tuntia TBI:n jälkeen, havaittiin huomattavasti nopeampaa ja täydellisempää motoristen ja muistitoimintojen palautumista käsittelemättömiin kontrolleihin verrattuna. Takyfylaksia kehittyy nopeasti toistuvilla DCS-annoksilla. Yksittäinen DCS-annos annettuna 30 minuutin sisällä sammutusharjoittelusta lisää 24 tunnin pelon sammumisen säilymistä noin 3-kertaiseksi, kun taas tämä vaikutus vaimeni täysin 5 DCS-annosta, jotka annettiin 10 päivän aikana ennen sammutusharjoitusta.

Käytämme ehdotetussa hankkeessa eristettyjä, pieniä DCS-annoksia. Kun sitä käytetään lasten psykiatristen oireiden tai kognitiivisten häiriöiden hoitoon, tyypillinen annos on 50-100 mg. Meta-analyysi DCS:n pelon sammumisen ja altistushoidon vaikutuksista ei löytänyt merkittäviä annokseen liittyviä vaikutuksia tutkimuksissa, mutta yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin systemaattisesti annoksia, oli näyttöä suuremmasta tehosta suuremmalla annoksella. Ehdotetussa tutkimuksessa osallistujat saavat 100 mg DCS:ää. Sama meta-analyysi havaitsi, että parhaat vaikutukset olivat ilmeisiä, kun DCS annettiin joko välittömästi ennen altistusharjoitusta tai sen jälkeen verrattuna neljän tunnin viiveeseen. Eläinmallit ja ihmistutkimukset viittaavat siihen, että DCS ei vaikuta suorituskykyyn harjoittelun aikana; Sen sijaan se parantaa valikoivasti muistin lujittamista uutta oppimista varten, joka tyypillisesti arvioidaan 24 tuntia harjoituksen jälkeen. DCS:n akuutit fysiologiset vaikutukset aivojen aktivaatioon voidaan kuitenkin havaita kaksi tuntia DCS:n annon jälkeen fMRI:ssä.

Ehdotetussa tutkimuksessa lapset ottavat pillerin (DCS tai lumelääke) joka toinen päivä välittömästi ennen Cogmed-harjoitusta. Yli kuuden viikon Cogmed-harjoittelun aikana he harjoittelevat 18 päivää pillerin ottamisen jälkeen ja 12 päivää ilman pilleriä. Tämän ajoittaisen, erillisen annostelun pitäisi minimoida takyfylaksia ja vähentää mahdollisuutta, että Cogmed-harjoittelu johtaa tilasta riippuvaiseen oppimiseen.

Double Blind: UCLA:n apteekki valmistaa identtisiltä näyttäviä kapseleita 100 mg:lle DCS:ää ja lumelääkettä. Vain tutkijaapteekki tietää, saako lapsi DCS:tä vai lumelääkettä. Lapsi ja vanhempi, Cogmed-valmentaja, tutkimuspsykologit ja sivuvaikutuksia tarkkailevat lääkärit eivät tiedä, mitä lääkettä lapsi saa. Jos on kliinisesti merkittäviä sivuvaikutuksia, sokea rikotaan.

Turvallisuusvalvonta: DCS- ja lumelääkehaaroissa olevat lapset näkevät Dr. Giza tai Choe, jotka ovat lasten neurologeja, tai heidän sairaanhoitajansa kolme tai neljä viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Lisäksi Cogmed-valmentaja tutkii sivuvaikutuksia jokaisessa valmennuskutsussa. Sivuvaikutuksia arvioidaan käyttämällä strukturoitua instrumenttia ja avointa kliinikkokyselyä. Vaikka stimulantteihin liittyvien haittatapahtumien arvioimiseksi on olemassa asteikkoja, emme ole tietoisia laajalti hyväksytystä työkalusta glutamatergisille agonisteille. Siksi muokkaamme lasten psykofarmakologian tutkimusyksiköille kehitettyä fyysisten oireiden tarkistuslistaa, joka sisältää joukon mahdollisia haittavaikutuksia.

Maksimoi vaatimustenmukaisuus/minimoi kulumisen: Viikoittaisia ​​puheluita käytetään Cogmedin edistymisen tarkistamiseen ja motivaation/vaatimustenmukaisuuden arvioimiseen. Kuten edellä mainittiin, valmentaja voi suositella palkitsemisjärjestelmän käyttöä harjoittelun motivoimiseksi ja vahvistamiseksi. Kaikista ongelmista tai ongelmista keskustellaan myös tämän puhelun aikana sekä Cogmedin että lääkkeiden sivuvaikutusten osalta. Osallistujat tapaavat myös lääkintähenkilöstön kolmannen tai neljännen koulutusviikon aikana keskustellakseen mahdollisista sivuvaikutuksista.