중환자의 허혈성 신장 손상을 예방하기 위한 Spironolactone 투여 (SPIROCAN)

급성 신장 손상은 암 환자에게 자주 영향을 미치며 암 진단 후 연간 위험이 17.5%로 추정됩니다. 위독한 암 환자에서 급성 신장 손상 발생률은 12~49%로 다양하며 9~32%는 신대체 요법이 필요합니다. 이 마지막 그룹의 환자에서 급성 신장 손상은 다발성 기질 부전의 일부로 자주 발생하며 53~93%의 사망률과 비용 및 입원 일수의 증가와 관련이 있습니다.

급성신부전의 주요 원인은 신혈류의 일시적인 감소로 인한 허혈성 손상에 이어 혈류의 회복과 동반되는 재관류손상(ischemia-reperfusion injury.

신장 혈류의 감소는 알도스테론의 증가로 이어지며, 이 호르몬은 심장과 신장을 포함한 여러 조직의 미네랄 코르티코이드 수용체를 통해 상피 세포에 작용합니다. 신장에서 알도스테론은 나트륨 흡수와 칼륨 배설을 촉진합니다.

신장 혈류의 감소는 알도스테론 분비에 대한 강력한 자극입니다. 이 호르몬은 평활근 세포와 혈관 내피에 비게놈 작용을 하여 혈관 수축, 인터루킨 및 산소 반응성 종 생성, 베타 변환 성장 인자(TGF BETA) 매개 섬유증 등을 유발합니다.

신장 수준에서 미네랄로코르티코이드 수용체 차단이 만성 신장 질환의 동물 모델에서 단백뇨 및 사구체 경화증 발병을 예방할 수 있음이 입증되었습니다. 또한, 단백뇨가 있는 만성 신장 질환 환자에서 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)에 스피로노락톤을 추가하면 고칼륨혈증 위험을 높이지 않고 단백뇨를 42%까지 줄일 수 있습니다.

주로 동물 모델을 대상으로 한 여러 연구에서 허혈-재관류 손상으로 유발된 신장 손상에 대한 스피로노락톤 역할을 확립하려고 시도했습니다.

급성 및 만성 사이클로스포린(CyA) 신독성 쥐 모델에서 스피로노락톤 투여는 구심성 소동맥 혈관 수축과 관련된 신장 손상을 예방했습니다.

신장 동맥 클리핑에 의해 생성된 동물 허혈-재관류 모델에서, 허혈 발작 1일(Sp1), 2일(Sp2) 또는 3일(Sp3) 전에 스피로노락톤을 투여하면 신장 혈장 흐름과 크레아티닌 청소율이 향상되었고 조직병리학적 허혈성 병변이 예방되었습니다. Spironolactone 투여는 산화질소 생성을 자극하고 지질 과산화 및 caspase 3 매개 세포사멸 손상을 예방했습니다.

허혈성 손상 후 알도스테론 차단 효과를 확인하기 위해 새로운 동물 그룹에 IR 손상 후 0, 3, 6 및 9시간에 스피로노락톤을 투여했습니다. IR 손상 후 최대 6시간까지 Spironolactone 투여로 조직학적 신장 세뇨관 손상을 예방했습니다. KIM-1 mRNA 수준은 0시간 및 3시간 그룹에서 증가하지 않았으며, 이는 신장 허혈 손상 후 최대 3시간까지 spironolactone 투여가 신장 손상을 예방했음을 시사합니다.

IR 손상이 신장 이식 환자의 급성 신장 손상의 주요 병인이라는 점을 고려하여, 2013년 파일럿 이중 맹검 임상 시험에는 살아있는 신장 이식 20건을 스피로노락톤(하루 25mg) 또는 위약군으로 나누어 하루 전에 약물을 투여했습니다. 그리고 신장 이식 수술 3일 후. spironolactone 예방적 치료를 받은 환자에서 위약군에 비해 5일째 요중 과산화수소 수치가 열등한 것으로 관찰되었으나, 혈청 크레아티닌 수치와 다른 요중 바이오마커(KIM-1, IL-18, HSP-72). 이 임상시험에서 6mEq/dL 이상의 칼륨 수치를 보인 환자는 없었으며 혈청 칼륨 수치가 5mEq/L 이상인 환자는 각 그룹에서 한 명뿐이어서 스피로노락톤 투여가 안전함을 입증했습니다.

조직 저관류를 일으킬 수 있는 상태(저혈량 쇼크, 심부전, 대수술, 마취제 사용)를 가진 암 환자 그룹은 급성 신장 허혈-재관류 손상이 발생할 위험이 높습니다.

연구자의 가설은 spironolactone이 신장 허혈-재관류 발작의 처음 6시간 동안 투여될 때 급성 신장 손상을 예방하는 데 유용할 수 있다는 것입니다.

이 연구의 목적은 중증 암 환자의 급성 신장 손상을 예방하기 위해 허혈성 신장 손상(대수술) 후에 투여된 스피로노락톤의 유용성을 결정하는 것입니다.

조사관은 대규모 수술 후 환자의 급성 신장 손상을 예방하기 위한 스피로노락톤의 효능을 비교하기 위해 지역 윤리 위원회의 승인을 받은 파일럿 연구, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 제안합니다. 조사자는 spironolactone 그룹(3일 동안 매일 25mg)의 12명의 환자와 위약 그룹의 12명의 환자를 포함할 것입니다. 5일 동안 조사관은 혈장 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 혈액 요산 질소, 활력 징후 및 소변량을 수집합니다.