Toediening van spironolacton ter voorkoming van ischemische nierbeschadiging bij ernstig zieke kankerpatiënten (SPIROCAN)

Acuut nierletsel treft vaak kankerpatiënten, met een geschat jaarlijks risico van 17,5% na de diagnose van kanker. Bij ernstig zieke kankerpatiënten varieert de incidentie van acuut nierletsel tussen 12 en 49%, en tussen 9 en 32% heeft nierfunctievervangende therapie nodig. Bij deze laatste groep patiënten komt acuut nierletsel vaak voor als onderdeel van meervoudig organisch falen en gaat gepaard met een sterftecijfer van 53 tot 93%, evenals een toename van de kosten en het aantal ziekenhuisopnamedagen.

De belangrijkste oorzaak van acuut nierletsel is ischemische schade veroorzaakt door voorbijgaande afname van de renale bloedstroom, gevolgd door herstel van de bloedstroom en begeleidend reperfusieletsel (ischemie-reperfusieletsel).

De afname van de renale bloedstroom wordt gevolgd door een toename van aldosteron, dit hormoon werkt op epitheelcellen via mineralocorticoïde receptoren in verschillende weefsels, waaronder het hart en de nieren. In de nieren bevordert aldosteron de opname van natrium en de uitscheiding van kalium.

De afname van de renale doorbloeding is een sterke stimulans voor de secretie van aldosteron. Dit hormoon heeft niet-genomische effecten op gladde spiercellen en vasculair endotheel, en veroorzaakt onder meer vasoconstrictie, vorming van interleukine en zuurstofreactieve soorten en bèta-transforming growth factor (TGF BETA) gemedieerde fibrose.

Op nierniveau is aangetoond dat blokkade van de mineralocorticoïdreceptor de ontwikkeling van proteïnurie en glomerulosclerose kan voorkomen in diermodellen van chronische nierziekte. Bovendien vermindert bij patiënten met chronische nierziekte met proteïnurie de toevoeging van spironolacton aan angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) de proteïnurie met 42% zonder een hoger risico op hyperkaliëmie.

Verschillende onderzoeken, voornamelijk in diermodellen, hebben geprobeerd de rol van spironolacton vast te stellen bij nierbeschadiging veroorzaakt door ischemie-reperfusiebeschadiging.

In een acuut en chronisch cyclosporine (CyA) nefrotoxiciteitsrattenmodel voorkwam toediening van spironolacton nierbeschadiging geassocieerd met vasoconstrictie van de afferente arteriole.

In een ischemie-reperfusiemodel bij dieren, geproduceerd door het afknippen van de nierslagader, resulteerde toediening van spironolacton één (Sp1), twee (Sp2) of drie (Sp3) dagen vóór ischemisch letsel in een betere renale plasmastroom en creatinineklaring, en voorkwam het histopathologische ischemische laesies. Toediening van spironolacton stimuleerde de productie van stikstofmonoxide en voorkwam lipideperoxidatie en caspase 3-gemedieerde apoptotische schade.

Om aldosteronblokkade-effecten na ischemisch letsel te bepalen, ontving een nieuwe groep dieren spironolacton op 0, 3, 6 en 9 uur na IR-beschadiging. Toediening van spironolacton tot 6 uur na IR-beschadiging voorkwam histologische schade aan de niertubuli. KIM-1-mRNA-niveaus namen niet toe in groepen van 0 en 3 uur, wat suggereert dat toediening van spironolacton tot drie uur na ischemische nierbeschadiging nierbeschadiging voorkwam.

Gezien het feit dat IR-letsel de belangrijkste etiologische factor is bij acuut nierletsel bij niertransplantatiepatiënten, omvatte in 2013 een dubbelblinde pilot klinische studie 20 levende niertransplantaties verdeeld over spironolacton (25 mg per dag) of placebogroepen, die het geneesmiddel een dag eerder kregen toegediend. en drie dagen na een niertransplantatie. Er werd waargenomen dat bij patiënten die profylactisch met spironolacton werden behandeld, de niveaus van waterstofperoxide in de urine op de vijfde dag lager waren dan in de placebogroep. HSP-72). In deze studie ontwikkelde geen enkele patiënt kaliumspiegels hoger dan 6mEq/dL en er was slechts één patiënt in elke groep met een serumkalium hoger dan 5mEq/L, wat aantoont dat de toediening van spironolacton veilig was.

De groep kankerpatiënten met toestanden die in staat zijn weefselhypoperfusie te veroorzaken (hypovolemische shock, hartfalen, grote operaties, gebruik van anesthetica) lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van acuut nier-ischemie-reperfusieletsel.

De hypothese van de onderzoekers is dat spironolacton nuttig kan zijn bij het voorkomen van acute nierbeschadiging wanneer het wordt toegediend tijdens de eerste zes uur van renale ischemie-reperfusie-insufficiëntie.

Het doel van deze studie is om het nut te bepalen van spironolacton toegediend na een ischemische nierinsufficiëntie (grote operatie) om acuut nierletsel te voorkomen bij kritieke kankerpatiënten.

Onderzoekers stellen een pilootstudie voor, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, goedgekeurd door de lokale ethische commissie, om de werkzaamheid van spironolacton te vergelijken om acuut nierletsel te voorkomen bij patiënten na een grote operatie. Onderzoekers omvatten 12 patiënten in de spironolactongroep (25 mg per dag gedurende drie dagen) en 12 patiënten in de placebogroep. Gedurende vijf dagen verzamelen onderzoekers waarden van plasmacreatinine, natrium, kalium, bloedureumstikstof, vitale functies en urineproductie.