Spironolactonadministration for at forhindre iskæmisk nyreskade hos kritisk syge kræftpatienter (SPIROCAN)

Akut nyreskade rammer hyppigt kræftpatienter med en estimeret årlig risiko på 17,5 % efter kræftdiagnose. Hos kritisk syge cancerpatienter varierer forekomsten af ​​akut nyreskade mellem 12 og 49 %, og mellem 9 og 32 % har behov for nyreudskiftningsterapi. I denne sidste gruppe af patienter opstår akut nyreskade ofte som en del af multipel organisk svigt og er forbundet med en dødelighed på 53 til 93 %, såvel som en stigning i omkostninger og indlæggelsesdage.

Hovedårsagen til akut nyreskade er iskæmisk skade forårsaget af forbigående fald i nyrernes blodgennemstrømning, efterfulgt af genoprettelse af blodgennemstrømningen og ledsagende reperfusionsskade (iskæmi-reperfusionsskade.

Faldet i nyrernes blodgennemstrømning efterfølges af en stigning i aldosteron, dette hormon virker på epitelceller gennem mineralocorticoid-receptorer i flere væv, herunder hjerte og nyrer. I nyrerne fremmer aldosteron natriumabsorption og kaliumudskillelse.

Faldet i nyrernes blodgennemstrømning er en stærk stimulans til aldosteronsekretion. Dette hormon har ikke-genomiske virkninger på glatte muskelceller og vaskulært endotel, hvilket forårsager vasokonstriktion, generering af interleukin og oxygenreaktive arter og beta-transformerende vækstfaktor (TGF BETA) medieret fibrose, blandt andre.

På nyreniveau er det blevet påvist, at mineralocorticoid-receptorblokade kan forhindre proteinuri og udvikling af glomerulosklerose i dyremodeller for kronisk nyresygdom. Hos patienter med kronisk nyresygdom med proteinuri reducerer spironolactontilskud til angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI) desuden proteinuri hos 42 % uden en højere risiko for hyperkaliæmi.

Adskillige undersøgelser, hovedsageligt i dyremodeller, har forsøgt at fastslå spironolactons rolle på nyreskade induceret af iskæmi-reperfusionsskade.

I en rottemodel med akut og kronisk cyclosporin (CyA) nefrotoksicitet forhindrede administration af spironolacton nyreskade forbundet med afferent arteriole vasokonstriktion.

I en dyreiskæmi-reperfusionsmodel produceret ved nyrearterieklipning, resulterede spironolactonadministration én (Sp1), to (Sp2) eller tre (Sp3) dage før iskæmisk skade i bedre renal plasmatisk flow og kreatininclearance og forhindrede histopatologiske iskæmiske læsioner. Spironolacton-administration stimulerede produktionen af ​​nitrogenoxid og forhindrede lipidperoxidation og caspase 3-medieret apoptotisk skade.

For at bestemme aldosteronblokadeeffekter efter iskæmisk skade modtog en ny gruppe dyr spironolacton 0, 3, 6 og 9 timer efter IR-fornærmelse. Spironolactonadministration op til 6 timer efter IR-fornærmelse forhindrede histologisk nyretubulær skade. KIM-1 mRNA-niveauer steg ikke i 0 og 3 timers grupper, hvilket tyder på, at spironolactonadministration op til tre timer efter nyreiskæmisk skade forhindrede nyreskade.

I betragtning af, at IR-skade er det vigtigste ætiologiske agens ved akut nyreskade hos nyretransplanterede patienter, omfattede et dobbeltblindet pilotforsøg i 2013 20 levende nyretransplantationer opdelt i spironolacton (25 mg pr. dag) eller placebogrupper, der modtog lægemidlet en dag før og tre dage efter nyretransplantation. Det blev observeret, at hos spironolactonprofylaktisk behandlede patienter var niveauet af hydrogenperoxid i urinen ringere på den femte dag sammenlignet med placebogruppen, dog var der ingen forskelle i serumkreatininniveauer eller i andre urinbiomarkører (KIM-1, IL-18, HSP-72). I dette forsøg udviklede ingen patient kaliumniveauer højere end 6mEq/dL, og der var kun én patient i hver gruppe med serumkalium højere end 5mEq/L, hvilket viser, at spironolactonindgivelse var sikker.

Gruppen af ​​cancerpatienter med tilstande, der er i stand til at producere vævshypoperfusion (hypovolæmisk shock, hjertesvigt, større operationer, brug af anæstetika) har øget risiko for at udvikle akut nyreiskæmi-reperfusionsskade.

Efterforskernes hypotese er, at spironolacton kan være nyttig til at forhindre akut nyreskade, når det administreres i løbet af de første seks timer af nyreiskæmi-reperfusionsfornærmelse.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme anvendeligheden af ​​spironolacton administreret efter en iskæmisk nyreskade (større operation) for at forhindre akut nyreskade hos kritiske cancerpatienter.

Efterforskere foreslår et pilotstudie, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, godkendt af den lokale etiske komité, for at sammenligne effektiviteten af ​​spironolacton til at forhindre akut nyreskade hos patienter efter større operation. Efterforskerne vil inkludere 12 patienter i spironolactongruppen (25 mg dagligt i tre dage) og 12 patienter i placebogruppen. I løbet af fem dage vil efterforskerne indsamle værdier af plasma-kreatinin, natrium, kalium, blodurinsyrenitrogen, vitale tegn og urinproduktion.