Administração de espironolactona para prevenir lesão renal isquêmica em pacientes críticos com câncer (SPIROCAN)

A lesão renal aguda acomete frequentemente pacientes oncológicos, com risco anual estimado de 17,5% após o diagnóstico de câncer. Em pacientes críticos com câncer, a incidência de lesão renal aguda varia entre 12 a 49%, e entre 9 e 32% necessitam de terapia renal substitutiva. Nesse último grupo de pacientes, a lesão renal aguda ocorre frequentemente como parte de falência orgânica múltipla e está associada a uma taxa de mortalidade de 53 a 93%, além de aumento de custos e dias de internação.

A principal causa de lesão renal aguda é o dano isquêmico causado pela diminuição transitória do fluxo sanguíneo renal, seguida pela restauração do fluxo sanguíneo e consequente lesão de reperfusão (lesão de isquemia-reperfusão.

A diminuição do fluxo sanguíneo renal é acompanhada de aumento da aldosterona, hormônio este que atua nas células epiteliais através de receptores de mineralocorticóides em diversos tecidos, incluindo coração e rins. Nos rins, a aldosterona promove a absorção de sódio e a excreção de potássio.

A diminuição do fluxo sanguíneo renal é um forte estímulo para a secreção de aldosterona. Esse hormônio tem ações não genômicas sobre células musculares lisas e endotélio vascular, causando vasoconstrição, geração de interleucinas e espécies reativas de oxigênio, fibrose mediada por fator de crescimento beta transformador (TGF BETA), entre outras.

A nível renal, foi demonstrado que o bloqueio dos recetores de mineralocorticóides pode prevenir o desenvolvimento de proteinúria e glomeruloesclerose em modelos animais de doença renal crónica. Além disso, em pacientes com doença renal crônica com proteinúria, a adição de espironolactona aos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) reduz a proteinúria em 42% sem aumentar o risco de hipercalemia.

Vários estudos, principalmente em modelos animais, tentaram estabelecer o papel da espironolactona na lesão renal induzida por lesão de isquemia-reperfusão.

Em um modelo de rato com nefrotoxicidade aguda e crônica por ciclosporina (CyA), a administração de espironolactona preveniu a lesão renal associada à vasoconstrição da arteríola aferente.

Em um modelo animal de isquemia-reperfusão produzido por clipagem da artéria renal, a administração de espironolactona um (Sp1), dois (Sp2) ou três (Sp3) dias antes do insulto isquêmico resultou em melhor fluxo plasmático renal e depuração de creatinina e preveniu lesões isquêmicas histopatológicas. A administração de espironolactona estimulou a produção de óxido nítrico e preveniu a peroxidação lipídica e a lesão apoptótica mediada pela caspase 3.

Para determinar os efeitos do bloqueio da aldosterona após lesão isquêmica, um novo grupo de animais recebeu espironolactona em 0, 3, 6 e 9 horas após o insulto IR. A administração de espironolactona até 6 horas após o insulto IR preveniu danos histológicos tubulares renais. Os níveis de mRNA de KIM-1 não aumentaram nos grupos de 0 e 3 horas, sugerindo que a administração de espironolactona até três horas após a lesão isquêmica renal preveniu o dano renal.

Considerando que a lesão de IR é o principal agente etiológico da lesão renal aguda em pacientes transplantados renais, em 2013, um ensaio clínico piloto duplo-cego incluiu 20 transplantados renais vivos divididos em grupos espironolactona (25mg por dia) ou placebo, recebendo o medicamento um dia antes e três dias após a cirurgia de transplante renal. Observou-se que nos pacientes tratados profilaticamente com espironolactona, os níveis urinários de peróxido de hidrogênio foram inferiores no quinto dia em comparação ao grupo placebo, porém não houve diferenças nos níveis séricos de creatinina nem em outros biomarcadores urinários (KIM-1, IL-18, HSP-72). Neste ensaio, nenhum paciente desenvolveu níveis de potássio superiores a 6mEq/dL e houve apenas um paciente em cada grupo com potássio sérico superior a 5mEq/L, demonstrando que a administração de espironolactona foi segura.

O grupo de pacientes oncológicos com estados capazes de produzir hipoperfusão tecidual (choque hipovolêmico, insuficiência cardíaca, cirurgia de grande porte, uso de anestésicos) apresenta maior risco de desenvolver lesão aguda de isquemia-reperfusão renal.

A hipótese dos investigadores é que a espironolactona pode ser útil na prevenção da lesão renal aguda quando administrada durante as primeiras seis horas do insulto de isquemia-reperfusão renal.

O objetivo deste estudo é determinar a utilidade da espironolactona administrada após um insulto renal isquêmico (cirurgia de grande porte) para prevenir lesão renal aguda em pacientes com câncer crítico.

Os investigadores propõem um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, aprovado pelo comitê de ética local, para comparar a eficácia da espironolactona na prevenção de lesão renal aguda em pacientes após cirurgia de grande porte. Os investigadores incluirão 12 pacientes no grupo espironolactona (25mg diariamente por três dias) e 12 pacientes no grupo placebo. Durante cinco dias os investigadores irão coletar valores de creatinina plasmática, sódio, potássio, nitrogênio ureico no sangue, sinais vitais e débito urinário.